中文摘要：

2型糖尿病是一个由遗传和环境因素共同参与的复杂疾病。尽管全基因组关联研究已发现43个2型糖尿病易感基因，它们也仅仅能解释不到10％的疾病遗传易感性。因此，使用新的研究方法，系统的寻找2型糖尿病易感位点是亟需解决的科学难题。课题组自2010年开始探索性的开展了中国人2型糖尿病全外显子捕获测序实验。初步结果显示，部分可导致氨基酸改变的新变异可能是潜在的2型糖尿病易感位点。本课题拟以此重要发现为基础，首先在6774例病例－对照样本中对这些候选易感位点进行检测和遗传关联分析，发现疾病易感位点。同时，再入选235个2型糖尿病家系进行家系关联研究进一步验证，经确定的易感位点，将开展初步的功能实验，为阐明其参与疾病发生的分子机制奠定基础。本研究对认识中国人2型糖尿病遗传机制具有重要理论意义，并将推动2 型糖尿病病因学研究及中国人2型糖尿病遗传流行病学研究的进程。

结论摘要：

本项目主要聚焦于通过全外显子组测序寻找中国人2型糖尿病的“致病”位点。我们对31个具备特殊糖尿病表型、携带2型糖尿病已知易感位点少的患者，进行了全外显子组测序，发现一个具有严重糖尿病临床特征的患者携带INS基因信号肽上的一个错义突变p.Ala2Thr （A2T）。随后，在大样本病例-对照人群（6523个病例和4635个对照）中进行验证，发现该变异占病例人群的0.06%，而在对照组中未发现该突变。对A2T突变的功能学研究发现A2T突变胰岛素较野生型胰岛素相比，大量蓄积于内质网中，引起内质网分子伴侣（CRT、Calreticulum、BIP）以及内质网应激通路的激活 (PERK-p-eIF2α-ATF4，p-IRE1α-sXBP1）。因此，我们推测INS基因的A2T突变通过引起内质网应激导致2型糖尿病的发生，是中国人2型糖尿病的“致病”突变。此外，我们还进行了中国人2型糖尿病及其并发症的遗传学研究。通过全基因组关联研究发现了中国人2型糖尿病新易感基因PAX4，其rs10229583位点与2型糖尿病密切相关（P = 2.6×10-8）；验证发现ZNRF1,COLEC12, SCYL1BP1及API5与中国人糖尿病视网膜病变及病变程度相关。药物基因组学方面，发现PAX4、KCNQ1、PSMD6基因影响罗格列酮或者瑞格列奈的药物降糖疗效。以上原创性研究成果进一步了解析中国人2型糖尿病遗传特点，并为深入揭示其遗传机制奠定了基础，亦为转化应用于指导临床个体化治疗提供了理论指导。本项目累计发表SCI论文17篇，其中IF>5分为6篇，培养硕博士研究生共7名。获省部级科技进步一等奖两项。