中文摘要：

神经病理性疼痛发病率高，缺乏有效治疗药物,是疼痛治疗的难题。研发高效低毒的神经痛药物是新药研究的热点之一。联合用药是提高神经病理性疼痛治疗药物的疗效的有效途径。因此，我们设想通过互联体前药原理，将临床有效的药物分子组装成结构新颖的双体前药，利用协同作用以增强药效；同时改善药物的动力学特性，提高药物在中枢的分布浓度，延长作用时间。据此，我们设计合成了一系列由加巴喷丁、Pregabalin或美金刚胺直接或通过小分子桥连接形成的互联体前药。初步评价结果表明有两个化合物的镇痛活性显著高于原型药物。本课题将在此基础上，设计合成新的互联体分子，同时对先导化合物进行改造，应用液相色谱串联质谱的技术对目标化合物进行早期药代动力学研究，考察生物利用度、释放速率以及体内半衰期等药代动力学性质，综合活性筛选结果及药代动力学研究结果，对先导分子进一步优化，以发现疗效更好、药代动力学性质更佳的苗头化合物。

结论摘要：

神经病理性疼痛（Neuropathic pain）是指由于神经系统受到损伤或产生病变而导致的疼痛，常规的止痛药如阿片类及非甾体抗炎药对它都没有明显的疗效。因此,寻找能够消除神经病理性疼痛的药物已成为近年来药物研究的热点之一。由于神经病理性疼痛的产生机理复杂，症状多样，涉及许多的途径、受体和神经递质等，单一药物只是作用于一个方面，因此不容易达到理想的治疗效果。我们从目前临床使用和正在研究的药物中选取一些有确切疗效的小分子药物，万拉法新(Venlafaxine),加巴喷丁（Gabapentin）和Pregabalin以及美金刚胺,依据互联体前药(mutual prodrug)原理，应用无毒副作用的小分子，如低碳数的二醇，二胺，氨基酸等，连接两个或多个药物分子，形成新的药物；使其具有多种药物的协同作用效果，从而达到改善药物的动力学特性，增强其透过血脑屏障的能力，增加疗效的目的。通过对其药理和药代动力学等生物学评价的系统研究，期望得到具有自主知识产权高效低毒的治疗神经病理性疼痛的药物。