中文摘要：

申请人从事新型抗癌药物药理学研究工作二十余年，在癌细胞分化诱导剂和凋亡促进剂的寻找及其机制研究、维甲酸与乳腺癌和白血病治疗及发病机理的关系研究、三氧化二砷促进白血病细胞分化和凋亡的机理研究以及抗肿瘤活性指导下的天然活性成分的结构修饰等领域取得了一定的成绩，主持、参加9项国家自然科学基金、美国National Institute of Health（NIH）等资助课题的研究工作，在合作单位建立了以肿瘤特异性分子靶标研究新型抗肿瘤药物的技术平台，申请化合物专利8项，在《Cancer Research》（IF 7.6）、《Oncogene》（IF 6.4）、《Leukemia》（IF 6.9）、《Blood》（IF 10.8）等著名学术刊物上发表学术论文80余篇，73篇论文被SCI收录，被引用1600多次，单篇论文最高被引用次数357。

结论摘要：

化疗药物主要通过线粒体介导的凋亡通路诱导肿瘤细胞死亡，起初对化疗敏感的恶性肿瘤往往伴随耐药性的出现和肿瘤的复发，适时启动死亡受体介导的凋亡通路势必改善肿瘤的治疗效果。c-FLIP通过抑制caspase-8的活性发挥作用，是一种抑制死亡受体介导的凋亡通路的重要蛋白，因此可作为激活死亡受体介导的凋亡通路的靶标。在分析具有凋亡诱导作用的天然活性成分结构特征的基础上，合成了一系列2-(N-取代胺甲基)-5-(E)-取代亚甲基环戊酮类化合物，代表性化合物WB852具有显著的抑制白血病细胞增殖的活性，WB852可诱导白血病细胞凋亡而不引起分化。作用机制研究结果表明，WB852通过下调c-FLIP而激活caspase-8发挥凋亡诱导作用，c-FLIP是WB852的潜在靶点。为了提高活性并建立下调c-FLIP水平与化学结构之间的关系，以WB852作为先导物，设计并合成了一系列WB852衍生物，其中4个2-二甲胺甲基-5-取代亚甲基环戊酮，88个2-苯胺甲基-5-取代亚甲基环戊酮。92个目标化合物均为新化合物，结构经NMR，IR和MS确证。研究发现含有α, β-不饱和羰基结构的化合物具有降低c-FLIP水平的作用。α, β-不饱和羰基结构具有结合蛋白巯基的能力，目标化合物可能通过与c-FLIP直接结合，致其降解，这一假设正在通过WB852-谷胱甘肽结合物和WB852-生物素结合物的作用予以证明。为进一步确证下调c-FLIP的必需基团是α, β-不饱和羰基结构而非环戊酮结构，合成了同样具有α, β-不饱和羰基结构的依他尼酸噁二唑衍生物，发现化合物6s和6u具有下调c-FLIP水平和诱导白血病细胞凋亡作用，凋亡诱导作用和c-FLIP下调作用能被N-乙酰基半胱氨酸阻断或因α, β-不饱和羰基结构的破坏而消失。以上研究结果说明c-FLIP为α, β-不饱和羰基类化合物的作用靶标，该类化合物具有治疗耐药/复发性恶性肿瘤的潜力。