中文摘要：

心肌炎与扩张型心肌病统称病毒性心脏病，目前认为心肌组织病毒持续感染及损伤是本病发病的重要原因，但其发生机制不明。柯萨奇病毒－腺病毒受体（CAR）是病毒感染的关键受体，其表达水平决定心肌对病毒的易感性和感染进程。我们发现CAR在本病心肌组织显著上调，同时心肌病毒检出率明显增高。动物实验显示CAR上调是损伤修复的表现，但胎鼠心肌持续过表达CAR可使其生后发生严重心肌病，由此我们率先提出CAR表达上调与病毒持续感染/再感染、以及心肌细胞结构、功能损伤密切相关的新观点。本研究用可控二元转基因技术使心肌特异性过表达CAR，探讨其对成鼠心肌结构和功能的影响及机制，研究CAR过表达对病毒感染进程的影响，以及对形成病毒持续感染的作用和机制，填补病毒性心脏病发病机制的理论空白。同时探讨ERK通路对CAR过表达及其生物学功能的影响，探索阻断CAR病理作用和终止病毒持续感染的关键靶点，为指导本病的防治提供新策略

结论摘要：

心肌炎与扩张型心肌病统称病毒性心脏病，目前认为心肌组织持续病毒感染及心肌损伤是本病发病的关键环节，但形成持续感染及心肌损伤的发生机制均不明了，柯萨奇-腺病毒受体（CAR）是病毒感染的关键受体，其表达水平决定心肌对病毒的易感性并影响感染进程。我们发现CAR在本病心肌组织显著上调，同时心肌病毒检出率明显增高。动物实验显示CAR上调是损伤修复的表现，但胎鼠心肌持续过表达CAR可使其生后即发生严重心肌病，由此我们率先提出CAR表达持续上调与病毒持续感染/再感染以及心肌细胞结构、功能损伤密切相关的新观点。启动CAR表达的因素以及引发其持续高表达状态的原因和调控机制，目前还是空白点，我们前期生物信息学分析提示CAR表达与信号转导有关，肿瘤学研究发现ERK活性影响CAR表达。本研究应用可控二元转基因技术，构建CAR+/αMtTA+鼠，经初步鉴定证实该转基因鼠构建成功，使心肌细胞特异性过表达CAR并人为调控该基因的表达成为可能，有助于进一步探讨CAR过表达对成鼠心肌结构和功能的影响及机制，CAR过表达对病毒感染进程的影响，及对形成病毒持续感染的作用和机制，填补病毒性心脏病发病机制的理论空白。同时我们利用体外实验研究RAS/MEK/ERK通路及JAK/STAT通路参与CAR表达调节及CVB感染心肌细胞的过程和作用，首次发现RAS/MEK/ERK通路与JAK/STAT通路可以协同调节CAR在心肌细胞中的表达，抑制RAS/MEK/ERK通路可增加CAR表达，活化JAK/STAT通路则增强对细胞损伤后的保护作用。该发现引导我们进一步探讨CAR过度表达的启动和维持因素，寻找阻断、控制其发挥生物学作用的关键靶点，为指导开发安全有效的措施提供新的理论依据及实验基础，对临床采取相应的防治措施具有重要指导意义。