中文摘要：

海洋生物为适应特殊的生存环境,在进化中各自形成了奇妙的生理功能,产生并积累了大量具有特殊化学结构和生理活性的物质，是新药分子修饰或半合成的先导化合物。研究此类物质及相关配合物的抗肿瘤活性对开发抗肿瘤新药及海洋资源利用有重要的意义。蛋白酶体抑制剂是一类优良的抗肿瘤活性物质，某些配合物作为蛋白酶体抑制剂用于抗肿瘤研究已有报道，具有选择性好、毒性小的特点。本课题利用从海洋生物中得到的具有生物活性的小分子物质（吲哚衍生物、昆布氨酸、四氢萘酮、吡啶衍生物）为前躯物，进行纯化和化学修饰，合成生命必需元素铜、锌、锰及钴的配合物，对其进行表征。研究原物质和相应配合物作为蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤活性，通过对蛋白酶体活性抑制及肿瘤细胞凋亡诱导能力的比较，结合量子化学计算进行构效关系研究。研究配合物抑制蛋白酶体活性并诱导细胞凋亡的机理。此项研究为新的海洋抗肿瘤药物的合成及应用提供理论依据。

结论摘要：

蛋白酶体抑制剂是一类优良的抗肿瘤活性物质，研究海洋生物活性小分子及配合物作为蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤活性对开发抗肿瘤新药及海洋资源利用有重要意义。 本课题以小分子海洋生物活性物质为前驱物，设计合成了58种新型金属配合物，培养了12种配合物单晶，并对它们进行了表征。以蛋白酶体为靶点，研究了配合物抑制肿瘤细胞内蛋白酶体活性以及诱导肿瘤细胞凋亡的作用，通过计算机电子云密度分析探讨了部分配合物抑制蛋白酶体活性并诱导细胞凋亡的机制。主要研究结果为 1. 3-吲哚乙酸-Cu(II) -邻菲罗啉、3-吲哚丙酸-Cu(II) -邻菲罗啉及3-吲哚丁酸Cu(II) -邻菲罗啉三元配合物以浓度及时间依赖方式抑制前列腺癌细胞PC-3及人乳腺癌ER-阴性细胞MDA-MB-231（C1）的蛋白酶体活性并诱导肿瘤细胞凋亡，且这些配合物对正常乳腺细胞MCF-10A的毒性较小。同时，此类三元配合物的抗肿瘤活性大于相应的二元配合物及吲哚羧酸。 2. 3-吲哚丙酸Cd(II) 配合物及3-吲哚丁酸Cd(II) 配合物对C1及人乳腺癌ER-阳性MCF7细胞以浓度及时间依赖方式抑制肿瘤细胞蛋白酶体活性进而诱导细胞凋亡，且Cd(II) 配合物对正常乳腺细胞的毒性远小于DSF-Cd 混合物。 3. 2-乙酰基吡啶缩L-色氨酸Cd(II) 配合物、2-乙酰基吡嗪缩L-色氨酸Cd(II) 配合物、5-甲基-呋喃-2-甲醛缩L-色氨酸Cd(II) 配合物对C1内的蛋白酶体活性具有抑制作用并诱导肿瘤细胞凋亡，且这种作用与配合物的浓度和作用时间成正相关。 4. 吲哚-2，3-二酮缩2-氨基-5-甲氧基苯酚Cd(II) 配合物、吲哚-2，3-二酮缩3-羟基-4-氨基苯甲酸Co(II) 配合物、吲哚-2，3-二酮缩色氨酸Zn(II) 配合物以浓度和时间依赖方式通过抑制C1蛋白酶体的活性进而诱导肿瘤细胞的凋亡。 5.昆布氨酸镉配合物以浓度依赖方式抑制C1的蛋白酶体活性并诱导细胞凋亡。 6. 在silico模型中，应用计算机电子云密度分析探讨了镉配合物是否能结合并抑制蛋白酶体CT活性相关的 β5亚基。3-吲哚丙酸Cd(II) 及3-吲哚丁酸Cd(II) 配合物均有较强的亲核攻击性，从而形成白色为中心的‘bull’s-eye’。这些结果证明了镉配合物的亲核敏感性与抑制20S蛋白酶体活性的能力相关。