中文摘要：

Rhizopodin（1）是从粘细菌中分离的具有双内酯结构大环聚酮天然产物，可抑制G肌动蛋白有序聚合并因此在低浓度（nM）下选择性抑制癌细胞增殖。（1）为C2对称结构，含18个手性中心、两个噁唑环、共轭二烯和特殊Enamide端基结构，分子中的羟基被高度甲醚化，整体构型接近平面。Enamide结构和酮羰基邻位手性中心对酸/碱条件不稳定、复杂的手性中心和官能团组合、大环内酯特性等提高了（1）的全合成难度。课题组长期从事天然产物全合成研究，本项目在前期工作基础上，设计汇聚式合成方案，采用立体选择性Crotylation、Sharpless环氧化、选择性环氧开环，以及二噻烷化学和Stille偶联等反应合成关键片断，用不同酯化方法或分子内Suzuki偶联反应进行关大环的合成策略，针对（1）建立一条高效的全合成路线。项目将对特殊底物的不对称合成方法以及大环内酯类天然产物全合成提供具有借鉴意义的实例。

结论摘要：

Rhizopodin是从粘细菌中分离得到的具有双内酯结构的大环聚酮类天然产物，可以与G-Actin络合并具有在很低的钠摩尔（nM）浓度下抑制癌细胞生长的活性。该分子为对称性结构，含有18个手性中心、两个噁唑环、两个共轭二烯和特殊的Enamide端基结构，分子中的羟基被高度甲醚化，整个分子接近平面构型。Enamide和Ketone邻位手性中心在酸性或碱性条件均不稳定，大环内酯分子整体结构的构建等形成了对其全合成的难度。 本项目在国家自然科学基金的支持下，设计汇聚式的合成方案，用立体选择性的反应构建rhizopodin分子的关键片段；分别尝试Heck偶联和Suzuki偶联等方法构建分子内的diene官能团；在dithiane烷基化反应不理想的情况下采用HWE-区域选择性还原的策略构建了分子中C22-C23键。随后分别采用大环内酯化和ene-diene烯烃复分解反应等策略进行天然产物核心骨架的构建。与rhizopodin的全合成研究有关的成果在SCI收录的国际期刊上发表3篇文章，包括（1）利用Crotylation、Allylation、Sharpless环氧化-选择性环氧开环等方法构建C9-C23片段，发表在Organic Letters上（未致谢本基金，前期成果）；（2）利用Yamaguchi或Shiina酯化反应构建分子中的两个酯键生成rhizopodin大环核心骨架的模型反应研究，发表在Chemistry—An Asian Journal上；（3）采用ene-diene的烯烃复分解（CM）反应构建分子内的diene官能团并尝试进行关大环研究，发表在Synlett上；（4）其他生物活性天然产物的全合成研究，2篇代表性研究论文致谢了本基金。 此外，项目组不断优化合成路线，使得针对rhizopodin的合成效率得到提高。大环内酯核心骨架的构建标志着本课题组开发的路线可以完成rhizopodin的全合成，而目前正在集中精力采用新颖的ene-diene的烯烃复分解关大环策略来完成天然产物的全合成。同时，课题组在积极开展复杂天然产物全合成研究的同时，也开展了针对性的生物学活性研究。后续与本项目有关的研究成果将陆续发表并致谢本基金号。 项目共培养硕士研究生4人、博士研究生4人、博士后1人。已经达到基金申报书中的预定目标。