中文摘要：

G蛋白偶联受体激酶GRK 和β-arrestin是两类G蛋白偶联受体(GPCR)信号转导途径中重要的调控分子，可调节多种细胞外的配体信号，如肾上腺素和多巴胺等神经递质。近年的研究表明，GRK和β-arrestin除了可以调节G蛋白偶联受体(GPCR)信号转导外还可以直接作为信号转导分子。我们前期的研究也提示GRK和β-arrestin在神经元形态维持和可塑性中起重要作用。本项目从蛋白质的相互作用着手，研究这两个重要的信号分子GRK和β-arrestin在神经元形态，突触结构及功能和学习记忆中的作用及机制。为脑高级功能的研究提供新的研究通路和途径

结论摘要：

G蛋白偶联受体（GPCR）激酶GRK 和？-arrestin是G蛋白偶联受体信号转导途径中两类重要的调控分子。近年的研究表明，GRK和β-arrestin除了可以调节G蛋白偶联受体信号转导外还可以直接作为信号分子转导信号。本研究探讨了GRK和β-arrestin在神经元形态生成，突触结构及功能可塑性和在学习记忆中的作用及机制。我们的研究发现GRK2表达缺陷会引起斑马鱼眼和中脑在内的神经系统以及其他器官发育的早期迟滞和细胞周期的停滞，并且这一作用不依赖于其激酶活性。进一步的研究发现GRK2通过和细胞周期调节蛋白cyclin B1竞争结合PTCH1，促使cyclinB1进入细胞核，从而推进细胞周期及眼和中脑的发育。发现GRK5对非受体底物p53的磷酸化也是GRK调控细胞周期和凋亡的重要机制，揭示了GRK5的新功能和药物研发的新靶点。首次发现GRK5是调控神经元结构可塑性的重要分子。GRK5通过和肌动蛋白细胞骨架相互作用促进肌动蛋白细胞骨架的重排和束状肌动蛋白丝的形成，同时GRK5通过和细胞质膜上的磷脂相互作用，把束状肌动蛋白丝锚定在细胞质膜上，进而促进神经元树突生长、分支以及树突棘的生成和成熟。GRK5基因敲除小鼠神经元成熟树突棘的数目明显减少，并表现出明显的学习记忆障碍。这一研究揭示了GRK5作为支架蛋白，激酶活性非依赖的新功能，并证实了其在神经结构可塑性和学习记忆中的重要作用。我们研究了GRK5蛋白的自身调控机制，发现DDB1-CUL4 E3泛素连接酶复合物调控G蛋白偶联受体信号分子GRK5的蛋白稳定性和降解。发现β-arrestin2是调控神经功能可塑性的重要分子，β-arrestin2的缺失导致皮层和丘脑至杏仁核神经突触长时程增强受损，β-arrestin2基因敲除小鼠恐惧记忆的形成和巩固受损。进一步的研究发现β-arrestin2通过和PDE4形成蛋白复合物，负反馈调控PKA的活性，从而促进杏仁核突触长时程增强的形成。发现慢性可卡因给药可以诱导腹隔核壳部（NAC）组蛋白H3乙酰化的升高以及多个神经可塑性相关基因启动子区H3乙酰化修饰的升高。进一步的研究发现CaMKIIα在调控可卡因的药物奖赏行为中起关键作用。研究结果已在J Cell Biol、Proc Natl Acad Sci U S A等国际学术刊物上发表论文10篇。