中文摘要：

脑室出血后慢性脑积水（PHCH）是患者致死、致残的重要原因，发生机制尚不清楚。近期研究表明蛛网膜下腔炎症反应可能是PHCH发生的重要机制；小胶质细胞是中枢神经系统炎症反应的主要细胞，激活后释放多种炎性因子，在炎症反应中起重要作用。我们最近发现单纯铁离子即可诱发脑积水的形成，表明铁离子在慢性脑积水的发生中具关键作用，推测脑室出血后铁离子激活小胶质细胞介导蛛网膜下腔炎症反应可能是PHCH发生的新机制，铁离子有可能通过IRAK1/IRAK4通路激活小胶质细胞及炎症反应。本课题在前期研究基础上，分别采用PHCH小型猪模型、铁调节蛋白2基因敲除小鼠及小胶质细胞培养模型，采用siRNA技术干扰阻断IRAK1/IRAK4通路的策略，观察铁离子与小胶质细胞活化、蛛网膜下腔炎症反应及PHCH的关系；以及IRAK1/IRAK4通路在小胶质细胞活化及炎症反应中的作用。以阐明PHCH的形成机制，提供新的防治思路。

结论摘要：

脑室出血后慢性脑积水（PHCH）是患者致死、致残的重要原因，机制不清。近期研究表明炎症反应可能是PHCH的重要机制；小胶质细胞是中枢神经系统炎症反应的主要细胞，在炎症反应中起重要作用。我们前期初步研究发现铁离子在脑积水的发生中具关键作用，推测出血后铁离子激活小胶质细胞介导炎症反应可能是PHCH发生的新机制，铁离子可能通过IRAK1/IRAK4通路激活小胶质细胞及炎症反应。本课题分别采用PHCH小型猪模型、大鼠脑室出血后慢性脑积水动物模型及BV2小胶质细胞培养模型，在整体动物水平观察脑积水发生、铁离子、铁蛋白代谢规律，及去铁敏的干预作用；采用siRNA技术干扰阻断IRAK1/IRAK4通路的策略，在细胞水平观察血性脑脊液及铁离子与小胶质细胞活化、炎症反应及PHCH的关系，IRAK1/IRAK4通路在小胶质细胞活化及炎症反应中的关键调控作用，以及地塞米松、去铁敏的干预作用。在体动物研究结果显示将全血及铁离子注入小型猪脑室内成功模拟慢性脑积水动物模型，提示脑室出血后慢性脑积水的形成可能与蛛网膜下腔炎症反应有关，而去铁敏及IL-18BP可以减轻脑积水的发生。侧脑室二次穿刺注血法可以制备大鼠慢性脑积水动物模型，可以较好地模拟脑室出血后慢性脑积水演变过程。脑脊液中高浓度铁离子可诱发脑积水，脑积水与铁离子浓度、剂量有密切关系，表明铁离子在脑积水形成过程中具有重要作用。实验组脑脊液中铁离子、脑组织中铁蛋白含量均高于正常组，去铁敏可以降低铁离子浓度和铁蛋白含量，并显著降低脑积水的发生率。离体实验结果显示地塞米松对铁离子刺激BV2小胶质细胞增殖的影响有一定效果，但对血性CSF的刺激作用效果不明显；去铁敏对铁离子刺激BV2小胶质细胞的治疗无效，但对血性CSF的刺激有效。IRAK1干扰对铁离子的影响不明显， IRAK4的干扰作用明显，对NF-Kβ信号通路无影响，对TNF-α的表达也无影响。炎症因子的表达水平总体不高，铁离子对炎症因子的表达无明显影响。对于上述阴性结果，经多次重复实验，结果均一致。故得出结论铁离子可刺激小胶质细胞，但对炎症反应的诱导不明显， IRAK信号可能不是炎症反应的主要通路。表明小胶质细胞可能不是中枢神经系统中的主要炎症细胞；而炎症反应可能在脑积水的形成中并不像既往认为的起主导作用。那么，铁离子诱发出血后慢性脑积水的确切机制是什么？仍需深入研究。