中文摘要：

Tau蛋白过度磷酸化是老年性痴呆(AD)的早期病理改变，而蛋白磷酸酯酶2A(PP-2A)活性降低和糖原合酶激酶3（GSK-3）活性升高在AD-样tau蛋白过度磷酸化中起重要作用。因此，上调PP-2A、抑制GSK-3对防治AD有潜在应用价值。申请者最近的研究显示在N2a细胞下调PP-2A抑制因子-2（I2PP-2A）不但可激活PP-2A，还可抑制GSK-3。本项目拟采用三种不同的RNA干扰技术，在细胞水平进一步确定下调I2PP-2A对PP-2A和GSK-3活性的影响，并揭示其分子机制；通过构建针对I2PP-2A的siRNA慢病毒表达载体并转染B6SJL转基因小鼠，研究下调I2PP-2A表达水平对转基因鼠的AD-样病理和行为异常的改善作用。基于下调I2PP-2A对PP-2A和GSK-3起双重调节作用的新发现，该项目研究结果有望使I2PP-2A成为AD有效药物开发的新靶点。