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中文摘要：
本项目表达纯化了毒性颗粒中各种颗粒酶A、B、K、M和H及其突变体以及穿孔素及颗粒溶素。我们探究了免疫活性细胞颗粒酶（K、H和M）在免疫活性细胞介导的肿瘤细胞杀伤中的作用，并阐明其杀伤作用的分子机制。我们发现颗粒酶K通过攻击SET蛋白复合体诱发肿瘤细胞DNA单链断裂的新型细胞死亡，并能够攻击线粒体而介导肿瘤细胞死亡。发现抑癌基因p53的突变是肿瘤细胞逃逸免疫细胞杀伤的原因之一，并阐述了p53失活逃逸免疫细胞杀伤的机理。发现颗粒酶M能引起caspase依赖的靶细胞凋亡并通过线粒体途径加速靶细胞死亡。获取了颗粒酶M的晶体并解析了其结构，揭示了颗粒酶M发挥水解底物及底物特异性的的结构基础。首次发现颗粒酶F能够引起不依赖caspase活化的新型细胞凋亡necroptosis。发现NK细胞中的细胞毒蛋白颗粒溶素通过作用于溶酶体使其内容物释放导致肿瘤细胞杀伤的新机制。我们还成功制备了颗粒酶K、M的单克隆抗体并申请了专利，为免疫活性细胞功能的检测提供了良好的工具。通过对本项目的研究，加深对免疫活性细胞杀伤肿瘤细胞机理的认识。这些颗粒酶介入细胞的体外研究系统，可以作为抗病毒及抗肿瘤药物的体外筛选体系。
结论摘要：
英文主题词granzyme; granulysin; crystal structure; apoptosis; generation of monoclonal antibody
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期刊论文
Granulysin Induces Cathepsin B Release from Lysosomes of Target Tumor Cells to Attack Mitochondria t
Granzyme F induces a novel death pathway characterized by Bid-independent cytochrome c release witho
Granzyme H induces apoptosis of target tumor cells characterized by DNA fragmentation and Bid-depend
Granzyme K cleaves the nucleosome assembly protein SET to induce single-stranded DNA nicks of target
Heat shock protein 75 (TRAP1) antagonizes reactive oxygen species generation and protects cells from
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