中文摘要：

已证实大气污染与肺部炎症反应的相关性，但确切机制并不清楚。PM2.5是最重要的污染物，推测其可能通过TLRs活化导致Th1/Th2漂移。为证明这一假设，试图利用前期获得的人体样本及大气污染监测数据，研究自然状态下大气污染水平及肺脏功能改变与EBC及血浆中IL-12及Th1/Th2炎症因子水平的关系。通过人体PM2.5急性暴露，研究暴露后不同时相对呼出气冷凝液及血浆中IL-12及Th1/Th2炎症因子水平的影响和外周血单个核细胞TLR2、TLR4表达的影响。通过 PM2.5小鼠暴露研究，观察小鼠肺功能及肺脏炎症反应与TLR2、TLR4及Th1/Th2相关因子表达的关系。通过人及大鼠离体炎症细胞的研究观察PM2.5暴露对TLR2、TLR4及Th1/Th2相关因子表达的影响。从而在TLRs及Th1/Th2漂移两个核心环节上阐明PM2.5造成肺部炎炎症反应的机制，从而解释大气污染健康效应的分子机制

结论摘要：

课题组充分利用了科室宝贵的人体样本、借助北京大学第一医院优秀的科研平台，不仅完成了项目书中全部目标任务的研究，而且还发现了大气污染与气道免疫微环境之间新的分子生物学机制，在国际吸入毒理学杂志发表了相应研究结果，成果多次被国内外会议收录并做大会发言，在大气污染颗粒物与气道炎症研究方面取得了较大进展。 本研究系统分析和探讨了TLRs和 Th1/Th2漂移在肺脏对大气污染炎症反应中的地位和作用1.研究了08年奥运会期间保存的健康青年血液样本，toll样受体家族成员和th1/th2细胞漂移在肺脏炎症反应中的作用。奥运前期，小气道障碍组TLR4的基线值较对照组明显升高，随着奥运期间PM2.5浓度下降，TLR4水平下降，奥运后升高。在小气道障碍组，TLR2水平在奥运期间较奥运前显著下降，并且奥运后较奥运前始终保持在较低水平。结论PM2.5暴露通过天然免疫途径可以导致健康青年的系统炎症反应。不同小气道功能水平的个体，对于PM2.5的暴露有着不同的免疫反应。 2.TLR2和TLR4和Th1/Th2漂移在大气细颗粒物暴露在小鼠体内引起的炎症反应中的作用。我们掌握了PM2.5的采样方法，使用大流量采样器收集了北京市城区冬季的PM2.5样本，对小鼠气管内滴注不同浓度梯度的PM2.5悬液，不同时间截点检测小鼠肺泡灌洗液和外周血相关TLR2和TLR4表达水平以及Th1/Th2相关细胞因子浓度，检测其肺组织病理学变化。结果显示PM2.5暴露后，肺组织有炎症浸润和观察到吞噬有颗粒物的巨噬细胞。与对照组相比，肺泡灌洗液中TLR4阳性细胞数降低，但是在中、高剂量暴露组较对照组升高。在暴露24小时后，肺泡灌洗液中Th2相关细胞因子IL-5和IL-10升高，并呈剂量依赖性；在外周血中，Th2相关细胞因子IL-4、IL-5和IL-10同样升高。结论急性PM2.5暴露导致小鼠的局部和系统急性炎症反应。 3.PM2.5对离体MH-S细胞系的作用研究通过流式细胞术对PM2.5不同浓度及时间梯度刺激的细胞凋亡及TLRs和Th1/Th2因子检测，PCR法检测了上游基因的表达，与上述结论一致，充分验证了我们的研究假设。总之，通过本研究，我们得出TLR2和TLR4，尤其是TLR4参与PM2.5介导的天然免疫应答的过程，并且PM2.5能够导致Th2-偏移的免疫反应。