中文摘要：

胆固醇代谢异常会导致许多严重的疾病，特别是高胆固醇血症会直接导致动脉粥样硬化，是引起中风和冠心病的主要病因。 胆固醇内源合成的负反馈调控是机体维持胆固醇代谢平衡的主要机制，SCAP-SREBP途径和HMGCR降解途径共同构成了胆固醇合成途径的负反馈调控机制。本项目工作主要针对上述途径，筛选活性小分子化合物，研究其对代谢性疾病的功能作用。同时，深入揭示胆固醇代谢负反馈调控的信号转导机制。首先,我们发现小分子化合物白桦酯醇是SREBP途径特异性抑制剂，它有效抑制脂质合成、降低脂质水平，改善小鼠胰岛素耐受，减少动脉粥样硬化斑块的形成，有效增加斑块的稳定性，对II糖尿病和动脉粥样硬化症具有良好的作用。其次，我们鉴定出Ufd1是gp78结合蛋白，详细揭示其调控HMGCR蛋白稳定性的机制及调节细胞胆固醇代谢的效果。进而，我们构建针对HMGCR降解的筛选体系，高内涵筛选得到一类特异性促进HMGCR蛋白降解的活性小分子，并且对这些小分子进行结构优化以进一步分析其对胆固醇代谢的调控特征和机理。同时，我们利用体细胞遗传学等方法，筛选胆固醇代谢调控突变细胞株，深入揭示胆固醇代谢负反馈控的信号转导途径。