中文摘要：

与其他实质器官移植相比，肺移植排斥更严重，疗效差，存活率低。现有免疫抑制剂对慢性排斥所致的OB（闭塞性细支气管炎）无效。因为肺脏具有特殊的、与外界直接相通的空腔解剖结构，并可直接、持续接触外界大量病原体。正常情况下，肺脏中表达丰富、处于隐蔽状态的V型胶原[Col(V) ]并不具有免疫原性。肺移植缺血再灌注损伤及外环境中各种病原体所表达的PAMP，可导致Col(V)长期、持续暴露（或释放），通过启动固有免疫和适应免疫应答，介导肺移植排斥反应和OB发生。申报者前期研究发现肺移植后移植物局部高水平表达IL-17。本项目拟通过建立小鼠OB模型，观察Col（V）与单核/巨噬细胞表面相应受体结合而参与OB的作用及可能机制；同时，我们将利用IL-17敲除小鼠模型，观察Th17细胞以及自身隐蔽抗原 Col(V)在OB发生中的作用。通过该研究，有望找到新的治疗靶点，从而减轻OB的发生，提高肺移植术后生存率。

结论摘要：

肺移植是治疗多种终末期心肺疾病重要的措施，但由于肺与外界直接相通，免疫系统极为复杂，使肺移植排斥比其他实质器官移植更严重，疗效差，存活率低，现有免疫抑制剂对慢性排斥所致的OB无效。而手术和缺血再灌注损伤导致肺脏中固有表达、处于隐蔽状态的V型胶原[Col(V)]暴露，引起的自身免疫炎症可能启动和加重移植排斥。本研究通过建立Col(V)免疫及构建小鼠原位气管抑制模型成功模拟OB，并证实Col（V）介导的炎症反应时OB发生的重要原因。对其机制的进一步研究发现，Col（V）介导的OB反应通过胶原受体DDR1和整合素b1的激活介导，而最终通过IL-17的作用导致炎症引起OB。通过DDR1和整合素b1的siRNA干扰抑制胶原受体从而阻断Col（V）免疫能一定程度环境OB发生，而进一步采用IL-17基因敲除小鼠体内建立气管抑制和Col（V）免疫模型，发现敲除IL-17后OB缓解，证明IL-17是介导Col（V）免疫引起OB的重要途径。Col（V）通过胶原受体通路激活巨噬细胞引起炎症促进Th17细胞激活、分化和趋化而介导OB发生。通过本课题的研究，阐明了Col（V）免疫介导OB的机制和通路，并提示了干预IL-17和胶原受体DDR1、整合素b1的方法可能可以应用于OB的治疗，从而有望找到新的治疗靶点减轻OB的发生，提高肺移植术后生存率。