中文摘要：

欧美人群的全基因组关联研究发现第十二号染色体Chr12q24 KCTD10基因区域单核苷酸多态性rs2338104与血浆HDLC存在显著关联，但我们在亚洲人群中的直接验证并未获得一致结果。Chr12q24基因区域SNPs频率和连锁不平衡结构在中国人群与高加索人群之间存在明显差异，标签SNP也可能有种族特异性，由于至今对该区域尚未进行精细作图以进一步明确真正致病位点及生物学功能，我们认为非常有必要在中国人群中进行深入研究。本课题拟采用两阶段分子流行病学病例对照研究设计，第一阶段筛选Chr12q24与中国汉族人群高脂血症显著相关的单核苷酸多态性，对于阳性关联位点，进一步分析其与冠心病发病风险之间的关系，并探讨易感SNPs位点之间以及与相关环境因素的交互作用。在此基础上，研究易感SNPs的生物学功能。研究结果对阐明高脂血症及冠心病发生的分子遗传学机制、筛检高危人群并进行干预具有重要的指导意义。

结论摘要：

研究表明，染色体12q24区域KCTD10、MMAB和MVK的遗传变异可能通过调节血浆HDLC发挥生物学功能，从而影响高脂血症及冠心病的发病风险。本研究通过两阶段分子流行病学病例对照研究设计，深入探讨了12q24区域3个基因19个SNPs位点与高脂血症及冠心病易感性的关系。研究结果表明，KCTD10 rs11066782、KCTD10 rs11613718、MMAB rs11067233的多态性改变显著降低了高脂血症的发病风险（OR=0.07，95%CI=0.01-0.59；OR=0.10，95%CI=0.01-0.87；OR=0.68，95%CI=0.48-0.96），上述三个位点的多态性改变还可以显著降低冠心病的发病风险（OR=0.71，95%CI=0.53-0.97；OR=0.73，95%CI=0.54-0.99；OR=0.57，95%CI=0.40-0.80）。进一步研究基因环境交互作用发现，位点rs11067233与吸烟状态在冠心病发病风险中具有显著的交互作用（P=0.034）。我们还针对欧美人群GWAS研究报道的与HDLC和/或TG有关的位点（FADS1 rs174547、KCTD10 rs2338104、LIPC rs10468017）在中国汉族人群中进行进一步的分析与验证。结果发现，FADS1 rs174547多态性改变可以显著增加中国汉族人群高脂血症及冠心病的发病风险。此外，我们对染色体10q23.33区域与2型糖尿病有关的7个标签位点和血脂的关系进行了分析，结果发现HHEX rs7923837的多态改变与血浆TG水平有关，HHEX rs2488075和HHEX rs947591的多态改变与血浆TC水平有关。最后，利用已建立的人群队列，探讨代谢危险因素（中心性肥胖、糖代谢异常、高血压、高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白血症）与肿瘤发病的关系，以及血清谷丙转氨酶（ALT）与代谢综合征（MS）之间的关系。研究显示，随着代谢危险因素个数的增加，肿瘤的发病风险显著增加；血清ALT水平与MS及其组分相关，血清ALT水平可能成为MS患病的一个预测指标。本课题的研究结果对阐明高脂血症及冠心病发生的分子遗传学机制、筛检高危人群并进行干预具有重要的指导意义。