中文摘要：

以孤啡肽的结构为基础，参考孤啡肽与ORL1受体复合物的活性构象对其进行化学修饰和关键氨基酸替换。采用含有非蛋白源性氨基酸和假肽键等结构限制性因素的杂合肽方式设计了14个新的类似物，通过MVD和GPI方法鉴定其受体选择性，通过整体痛觉过敏和降血压研究测定体内生物活性，用经典阿片受体阻断剂和人工合成的拮抗剂检测与受体的作用机理。通过2D NMR检测类似物结构，预计得到作用效果优于孤啡肽，且作用时间大大延长的孤啡肽类似物，同时也希望得到一些高效的非内源性拮抗剂，通过合成类似物的构象变化和生物活性的关联探讨构效关系。

结论摘要：

以孤啡肽的结构为基础，参考其合理活性构象进行化学修饰和关键部位的氨基酸替换。采用含有非蛋白源性氨基酸和假肽键等结构限制性单元的杂合肽方式设计并合成了23个新的类似物，通过MVD、GPI及放射性同位素示踪方法鉴定它们的受体选择性和亲和活性；通过整体痛觉过敏和降血压研究测定体内生物活性；用经典阿片受体阻断剂和人工合成的拮抗剂检测与受体的作用机理；通过分子动力学计算优秀类似物与受体的复合物结构，并对ORL1受体与人工质膜的结合过程进行了模拟，得到作用效果优于孤啡肽，且作用时间大大延长的孤啡肽类似物，同时也得到了高效的非内源性拮抗剂，对深入了解孤啡肽的构效关系提供了一定的理论依据。