中文摘要：

巨噬细胞集落刺激因子受体（CSF1R）精确的时空表达对于单核/巨噬细胞正常分化至关重要。研究表明，该过程中CSF1R转录后水平抑制性调节的解除对上调CSF1R表达，促进分化十分关键；但具体机制不详。课题组前期研究发现RNA结合蛋白QKI在髓系祖细胞和分化早期高表达，随分化逐渐降低；过表达QKI引起内源性CSF1R的表达减少和CSF1R 3'UTR报告系统读数降低，干涉QKI，呈现相反趋势提示QKI转录后抑制CSF1R参与单核/巨噬细胞分化。本项目拟通过RNA-IP，IP-质谱实验和双荧光素酶报告系统明确QKI调控CSF1R的分子机制；在此基础上，观察人为改变QKI对单核/巨噬细胞分化命运的影响，明确QKI-CSF1R调控在该分化过程中的作用。最后通过分析临床髓样白血病中QKI表达与细胞分化障碍、病理分型及预后的关系，探讨其分化障碍是否与QKI功能异常有关，为诊治该病提供新的思路。

结论摘要：

通过该课题的研究，我们发现在单核/巨噬细胞分化的早期，转录因子C/EBPα表达逐渐升高，转录上调RNA结合蛋白QKI的表达，而高表达的QKI降低了CSF1R mRNA的稳定性，促进CSF1R的降解，因此在前体细胞表面几乎检测不到CSFIR的表达；在分化的过程中，由于转录因子C/EBPα表达降低，减弱了对QKI的转录，使QKI表达也降低，减少了对CSF1R mRNA的降解，使CSF1R逐渐特异表达于单核/巨噬细胞膜表面，接受外源M-CSF的刺激，诱导前体细胞逐渐向成熟的单核/巨噬细胞分化。该部分研究成果已发表于Mol Biol Cell (IF:5.9)上。此外，QKI的异常表达还参与M2、M5型白血病的发生发展。 单核/巨噬细胞的分化和极化是一个连续而动态的过程。巨噬细胞分化成熟后会在不同的微环境作用下分别向M1或M2两极分化。在有外来物感染或炎症信号刺激下，巨噬细胞极化为经典活化的M1型，分泌炎症因子，加剧炎症反应；而在炎症抑制的环境下，巨噬细胞则向M2型极化，分泌炎症抑制因子，发挥免疫抑制的作用。在完成该课题的同时，我们还发现QKI在巨噬细胞向M1、M2极化这一过程中也发挥重要作用。在极化过程中，QKI受到AMPK通路的调控和乙酰化修饰，表达和翻译后修饰的QKI能够调控NFκB信号通路，但具体的分子调控机制尚不清楚，该调控关系在生理、病理过程中的作用还需进一步深入研究。