中文摘要：

系统性红斑狼疮（SLE）为多基因遗传病，发病的环境因素中感染占最重要地位。外源性微生物抗原可通过分子模拟机制在感染部位触发自身免疫反应。Toll样受体9(toll-like receptor9,TLR9)是脊椎动物免疫系统识别细菌DNA中胞嘧啶磷酸鸟苷(cytosine phosphate-guanosine,CpG)基序的特异性受体，介导增殖活化并释放IL-6、IL-10等细胞因子和IgM型抗体，可通过各种途径参与自身免疫。本研究对TLR9基因的启动子、编码区域和部分内含子区域存在的寡核苷酸多态性（SNPs）和全基因甲基化状态进行分析，比较云南SLE患者和正常人之间不同位点各个等位基因和单体型频率，以及连锁不平衡规律，进行疾病相关性分析；通过评估启动子去甲基化调控基因表达活性效应，并建立一种TLR9异常表达的小鼠模型，探讨SLE 患者中TLR9表达异常的机制。

结论摘要：

近期对SLE患者的全基因组扫描（GWAs）和病例对照研究提示大约30个易感基因参与了SLE病理机制。为进一步探讨中国人群SLE的遗传风险，本研究调查了FCGR3A, FCGR2A, TNFAIP3, TLR9 , TREX1, ETS 和 TNIP1等7个易感基因与云南汉族人群SLE的相关性。近期表观遗传学研究表明环境等因素导致的DNA甲基化状态改变，特别是低甲基化引起异常基因表达可导致免疫紊乱，使具有遗传倾向的个体发生自身免疫反应，导致SLE的发生发展。研究表明CpG基序通过TLR9介导的炎症反应在SLE发病中起着重要作用。本实验探讨了TLR9基因启动子区域甲基化状态与SLE的相关性。方法1. 采用SNaPshot技术对564名云南汉族SLE患者和504名健康对照的基因组DNA进行20个SNPs的基因分型，并按各种临床表型对SLE组进行分层，所得数据做相关性分析。2. 随机选择初次确诊未经治疗的云南汉族SLE患者及正常对照提取外周血单个核细胞DNA、RNA；重亚硫酸盐测序法（BSP）定量检测TLR9基因启动子区域CpG位点甲基化状态；实时荧光定量法检测TLR9 mRNA表达。结果1. 6个SNP与SLE呈显著相关，分别是TNFAIP3基因的rs5029924 , rs5029937 和 rs2230926 ；ETS1基因的rs6590330和 rs4937333 ；TNIP1基因的rs7708392 。TNFAIP1 和 ETS1与SLE的大多数临床表型相关联，而TNIP1仅与少数临床表型呈弱相关。2.SLE患者TLR9基因启动子区域10个CpG位点甲基化率和其总体甲基化率和健康对照相比较无显著性差异；SLE患者TLR9基因启动子区域10个CpG位点总体甲基化率与TLR9 mRNA表达水平无相关性；SLE患者TLR9 mRNA表达显著高于健康对照组，并与SLE病情活动性具有相关性。结论1. TNFAIP3, ETS1和 TNIP1基因可能是中国人SLE的常见遗传风险因子。2.SLE患者TLR9基因启动子区甲基化程度无异常改变。SLE患者TLR9 mRNA表达与SLE病情活动性具有相关性。本研究成果发表SCI论文一篇，北大源核心期刊论文2篇，后续研究获国家自然基金地区项目资助（50万元）。