中文摘要：

上皮细胞-间充质细胞转分化（EMT）是胚胎发育、伤口愈合、器官纤维化以及恶性上皮肿瘤发生的基础。EMT细胞表现为细胞和细胞间的粘附丧失，顶端基底极性的缺失，同时发生成纤维细胞样改变，且细胞动力增加。目前认为极性基因的调控在EMT形成中具有重要作用。我们将运用目前已知的各种生理、病理条件刺激作用下，上皮细胞发生EMT，并将使用分子生物学和生物信息学方法，探讨上述EMT过程中细胞极性信号受调控的机制，及其极性蛋白直接间接调控下游信号通路的机制，从而获得EMT过程中控制及维持EMT的经典极性信号通路，以期发现新的EMT标志物及分子阻遏物。另外运用多个上皮细胞研究平台，探讨极性基因调控上皮细胞功能的机制，例如与细胞侵袭和迁移的关系。此外我们也将探讨，III型EMT形成过程中，可以阻断恶性转化上皮细胞向EMT转化的极性蛋白，寻找潜在肿瘤治疗靶点。

结论摘要：

本课题围绕“上皮细胞极性调控与EMT形成的分子机制”这一核心问题进行了深入研究。探讨EMT 形成中可能起重要作用的极性蛋白，并研究这些极性蛋白及其极性蛋白复合物在维持上皮细胞正常极性形态，上皮组织极性结构及功能过程中的发挥的重要作用。我们进一步探讨了在EMT形成过程中发挥重要作用的极性信号通路，及其在调控MET 中的分子机制。我们筛选发现有多种极性基因在不需要TGF-β等EMT inducer参与的情况下，该极性信号异常便可进一步介导EMT的转化，其作用主要是通过调控一种或者多种EMT associated　transcription factors（EMT TFs），例如snail, Zeb family factors,twist，bHLH的上调改变实现的。以极性基因AF6为例，KD极性基因AF6导致多种上皮细胞内snail蛋白水平增高，这一重要作用机制可能参与III 型EMT 形成过程，在肿瘤的迁徙和转移中具有重要作用。此外我们也系统证明了多种极性蛋白信号异常，均可通过对EMT TFs snail的上调而进一步诱导EMT现象，其调控snail的机制包括转录水平，转录后翻译水平以及蛋白稳定性等多种机制来实现，证明了极性蛋白信号异常与EMT发生之间的深入的内在联系。我们注意到数种极性蛋白未被重视的新功能，也就是其入核调控的机制，例如我们发现了极性信号AF6通过自身入核，对核内转录因子的结合抑制作用，从而调控EMT TFs的新机制，这为极性信号如何在EMT的形成中发挥重要作用提供了新的视角。总之我们揭示了极性信号对EMT TFs的转录、翻译以及蛋白稳定性调控等各个层面的作用，以对EMT的产生重要的调控作用，极性信号的异常在EMT形成中的重要影响。为理解正常极性信号的稳定作用在维持上皮细胞正常结构、以及EMT/MET的稳态提供了理论基础。