中文摘要：

心血管疾病被称为"人类健康的第一杀手"，血脂水平过高是心血管疾病形成的重要原因之一。猪的心血管系统尤其是冠状循环系统在解剖学和血流动力学上与人类非常相近，因此猪是人类心血管疾病研究的理想模式动物。课题组所在实验室利用大规模白色杜洛克×二花脸F2资源群体在2号染色体定位了一个置信区间只有5cM解释7.6%表型方差的显著影响低密度蛋白胆固醇、甘油三酯和总胆固醇的QTL。本项目拟在此基础上，在白色杜洛克×二花脸F2资源群体和杜洛克×二花脸半同胞家系中采用IBD方法精细定位SSC2影响猪低密度蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯的QTL，在精细定位的基础上结合肝脏组织eQTL定位、bionetwork和QTT等系统生物学手段分离QTL的因果基因并鉴别其主效突变位点，并进行功能验证。本研究将有助于揭示猪血脂代谢的遗传机理，并以猪作为模式动物，为人类高血脂等心血管疾病的诊断和治疗提供科学借鉴。

结论摘要：

血脂水平过高是导致心血管疾病的重要因素，解析高血脂产生的遗传机制对心血管疾病的治疗具有重要意义。猪的心血管系统和人类相似，是重要的模式动物。本课题利用猪作为模式动物进行了血脂性状QTL的精细定位、主效基因的鉴别和因果突变位点的分离研究。课题组利用猪60K高密度SNP芯片，在5个不同猪群体共计2400多头猪中进行了6个血脂指标的全基因组关联分析，结果共检测到22个基因组区域与血脂性状显著相关。其中关联性最强，效应最大的QTL位于SSC2和3。我们发现影响血脂性状的基因组位点普遍存在群体异质性。利用高密度SNP芯片分型数据进行单倍型分析，精细定位SSC2影响LDL-C 和TC的QTL。结果发现苏太猪群体中，最显著影响LDL-C和TC的单倍型位于整个LDLR基因区域，表明LDLR基因是SSC2影响LDL-C和TC的主效基因。我们分离了LDLR基因的所有突变位点，分析发现错义突变c.1812C>T是苏太猪群体中影响血清LDL-C、TC的因果突变位点，该位点存在群体异质性，且在杜长大商业猪群中是稀有突变。c.1812C>T位点在LDLR蛋白中起着十分重要的作用，该突变会造成LDLR的转运型或再循环型缺陷，导致家族性高血脂症。课题组利用RNA测序在497个猪肝脏样品中分离到58、437、115 和108个分别与TC、HDL-C、TG和 LDL-C显著相关的转录本，通过利用整合系统生物学方法发现一个新转录本gnl|UG|Ssc#S35330332为影响LDL-C和TC的重要候选基因。课题组还分析了SSC3 APOB基因与血脂性状的关联性，发现APOB基因上游的一个Indel是影响猪血脂的另一个重要候选因果突变位点。本课题的研究结果为利用猪作为模式动物进行人血脂性状的遗传解析提供重要参考和帮助。