中文摘要：

常规化疗药物对胰腺癌干细胞的杀伤作用弱于非干细胞胰腺癌细胞，而化疗后胰腺癌干细胞的残存可能是胰腺癌术后化疗后仍易快速复发与转移的重要原因。因此，研究如何有效杀伤胰腺癌干细胞是提高胰腺癌化疗疗效的关键之一。新近研究显示，服用二甲双胍患者罹患胰腺癌的风险远低于未服用者，且与患者血糖水平无关。由于胰腺癌干细胞可能是胰腺癌的起源细胞，我们推测低浓度二甲双胍能够抑制胰腺癌干细胞的增殖，进而推测联用二甲双胍可提高胰腺癌化疗疗效。本研究拟首先在细胞水平明确低浓度二甲双胍对胰腺癌干细胞增殖的抑制作用，进而在分子水平阐明其抑制胰腺癌干细胞增殖的机制，最后在细胞与实验动物水平探讨联用二甲双胍能否提高胰腺癌化疗疗效。本项目如获成功，一方面能明确低浓度二甲双胍对胰腺癌干细胞的生物学作用及分子机制；另一方面，由于二甲双胍已临床应用多年，安全性良好，联用二甲双胍的化疗方案易于进行后续临床实验，有望最终在临床推广应用。

结论摘要：

常规化疗药物对胰腺癌干细胞的杀伤作用弱于非干细胞胰腺癌细胞，而化疗后胰腺癌干细胞的残存可能是胰腺癌术后化疗后仍易快速复发与转移的重要原因。因此，研究如何有效杀伤胰腺癌干细胞是提高胰腺癌化疗疗效的关键之一。新近研究显示，服用二甲双胍患者罹患胰腺癌的风险远低于未服用者，且与患者血糖水平无关。由于胰腺癌干细胞可能是胰腺癌的起源细胞，我们推测低浓度二甲双胍能够抑制胰腺癌干细胞的增殖，进而推测联用二甲双胍可提高胰腺癌化疗疗效。本研究首先证明了低浓度二甲双胍对CD133+胰腺癌细胞亚群的增殖具有选择性的抑制作用，其作用主要基于对Erk及其下游信号通路的调控，而与PI3K、AMPK信号通路无关。除增殖外，低浓度二甲双胍还抑制胰腺癌细胞的迁移与侵袭能力。在实验动物水平，二甲双胍对其的抑制作用也得到了验证。继而项目验证二甲双胍对胰腺癌化疗增敏的作用，证实了二甲双胍对吉西他滨治疗胰腺癌具有化疗增敏的作用，并且同样依赖于对Erk信号通路的调控。在完成上述预定目标的同时，项目进一步探讨了二甲双胍作用的更深入的机制，发现其对Erk信号通路的调控作用与FOG2分子相关，而对PI3K信号通路调控发生作用的机制可能跟对细胞表面MIC表达相关。本项目明确了低浓度二甲双胍对胰腺癌干细胞的生物学作用及分子机制，为二甲双胍治疗胰腺癌进入临床试验奠定了基础。