中文摘要：

本课题组在上一个自然基金的资助下，研究发现以甘草次酸修饰的天然高分子载药体系可以高度在鼠的肝脏靶向聚集，并且主要在鼠肝肿瘤内释药，对肝肿瘤外的肝组织无明显影响。本申请利用甘草次酸的肝脏靶向性，用甘草次酸和抗癌药物阿霉素对天然高分子海藻酸钠进行疏水改性，得到两亲性海藻酸钠，通过在水介质中自组装方式，制成兼具高度肝靶向性、pH敏感性、主要在肝肿瘤组织内释药的肝靶向性可控释药纳米粒子，旨在获得具有我国自主知识产权的新型肝靶向给药系统。

结论摘要：

以天然多糖海藻酸钠为载体，以甘草次酸为肝靶向配体，制备出一系列具有高度肝靶向性和pH敏感性的海藻酸钠纳米给药系统，通过释药曲线以及细胞胞吞实验，考察了该药物运输系统的酸敏感性，并从细胞实验以及动物实验对纳米粒子的肝靶向性和药效等进行了系统研究。实验结果表明这些药物运输系统可以将抗癌药物靶向传递至肝肿瘤组织，并在瘤细胞的酸性环境下加速释药，达到了预期的目的。本研究将阿霉素以前药的形式引入药物运输系统，在pH=7.4时可以稳定存在，而进入肿瘤细胞后（pH=4-6）快速释药，在实现抗癌作用的同时，降低了药物的毒副作用；利用寡聚聚乙二醇（mOEG，Mn=550）对海藻酸钠（ALG）进行改性，有效降低了ALG水溶液的粘度，由此提高了其对疏水性小分子（靶向配体、抗癌药物）的负载量，提升了ALG在靶向大分子前药中的应用价值；在此基础上，通过物理交联的方法精确调控药物与靶向配体的比例，考察了不同比例时载药系统的肝靶向能力与抑瘤效果。结果发现，此比例对肝靶向能力和抑瘤效果影响显著，当比例为1:1时抑瘤效果最佳；抑瘤试验后瘤组织切片结果表明，以甘草次酸为靶向配体的海藻酸钠药物运输系统在有效抑制原位肝癌生长的同时，并未对正常肝组织产生可见损伤。本研究建立了海藻酸钠亲水性改性的方法，对其在大分子前药以及靶向药物载体方面的应用提供了技术支持，同时该研究也为其它多糖靶向性纳米前药的构建提供了借鉴。