中文摘要：

设计优良的分子影像探针用于高效、灵敏、特异性地检测细胞凋亡是当前核医学研究的热点和难点。本项目依据目前国际上最前沿的利用肿瘤细胞筛选探针模型的理论，针对Annexin V的非特异性、价格昂贵、体内背景高等诸多弊端，依托我们构建的药物分子设计平台和前期科研成果，利用现代合成技术构建荧光小分子探针库，并对其进行细胞凋亡活性检测，探讨其构效关系，对从中筛选出的具有高灵敏度和特异性的先导探针，开展进一步的放射性核素标记研究。本项目不仅将设计和合成出具有国际领先、自主创新的新型影像小分子探针，建立一种经济、高效的技术检测细胞凋亡，为疾病的诊断和疗效评估提供新的方法和手段；而且将拓展影像分子探针的研发思路，使探针在体外和体内的研究有机融合起来，为建立核医学监测和检测细胞凋亡的平台提供理论基础。

结论摘要：

开发具有高灵敏性和特异性的分子影像探针用于检测细胞凋亡对疾病的诊断和治疗具有重要意义，可为疾病的早期检测、诊断和药物疗效评估提供新方法。本项目旨在开发研制具有自主创新的新型凋亡显像有机小分子探针。我们构建了计算机辅助的分子探针设计平台；利用现代有机化学技术制备了7系列、85个有机小分子探针，采用NMR、红外、质谱等手段进行了精确表征；探索了探针合成路线的条件优化，筛选出了经济、可行、高效的合成方案；搭建了细胞凋亡体外评价平台，建立了乳腺癌MCF-7、鼻咽癌CNE1、黑色素瘤A375、食管癌EC109及胰岛细胞共5种细胞凋亡模型；进行了探针的生物活性评价、凋亡成像和特异性分子识别研究；发现了多个具有自主知识产权的新型骨架凋亡检测分子探针和4个特异性识别铁、铜等金属离子的分子探针；筛选出2个对多种凋亡肿瘤细胞具有高灵敏性和特异性的分子探针；系统的构效关系研究表明，具有丹磺酰骨架结构的探针生物活性最佳；通过“量体裁衣”设计的新型分子探针，进一步印证了所获得的规律；部分小分子探针创新性地实现了同一探针在体外和体内的有机融合，具有发展成为双/多模式影像探针的潜力，为建立医学影像学监测和检测细胞凋亡的平台提供理论基础。项目在原有的基础上获得了新的突破，分别在化学结构与功能、新的活性物质、新的生物活性、新作用机制、计算机辅助设计分子模型方面具有创新性，并具有良好的应用前景。目前，我们如期超额地完成了该课题的预期研究内容和研究目标。迄今，我们发表了署名本项NSFC资助的论文21篇，其中SCI收录10篇，申请发明专利2项，主编国际学术专辑Agents for Imaging Apoptosis 1部，参编国际学术专著Molecular Imaging 等2部，在国际和全国学术会议上发表5篇会议论文，作大会、专题报告5人次。在本项目研究成果的基础上，本人作为项目负责人获得国家自然科学基金、省杰青等7项课题，获得教育部新世纪优秀人才等5奖项。