中文摘要：

中性粒细胞（PMN）为主的非嗜酸性细胞性哮喘（NEA）占哮喘发病率约50%，部分为重症和激素抵抗并是治疗难点。Th17是趋化PMN浸润且诱发NEA的关键。现知Th0受RORγ-t/Foxp3调控分化为Th17或Treg，诱导Treg能抑制Th17作用，拮抗NEA发生。我们前期研究首先发现，血红素加氧酶-1（HO-1）能上调Foxp3、抑制RORγ-t表达，增强Treg功能并抑制Th17增殖，可减轻NEA炎症。但HO-1如何启动调控Th17/Treg平衡机制尚不明确。鉴于Th17、Treg分化受IL-6/STAT3/RORγ-t、IL-2/STAT5/Foxp3调控，本项目拟通过干预体外Th0和NEA小鼠体内HO-1表达，综合分析IL-6/IL-2水平、STAT3/STAT5和RORγ-t/Foxp3表达、Th17/Treg分化与气道炎症关系，籍此阐释HO-1调控Th17/Treg平衡机制。

结论摘要：

非嗜酸性粒细胞性哮喘（NEA）是支气管哮喘，尤其是重症哮喘、难治性哮喘的重要类型，其特征是以中性粒细胞（PMN）而非嗜酸性粒细胞浸润为主的气道炎症。HO-1在多种疾病中起着抗炎、抗氧化和抗凋亡等广泛的保护作用，其抗炎机制涉及其对免疫系统的调节作用。本研究中，我们采用OVA激发DO11.10小鼠建立NEA气道炎症动物模型，结果发现OVA诱发Th17细胞介导的以PMN浸润为主的抗原特异性气道炎症。并发现在OVA激发后能增加肺组织HO-1 mRNA表达和蛋白水平，而给予HO-1诱导剂hemin则进一步上调HO-1表达，并显著抑制气道炎症；同时FCM分析肺组织中T细胞亚群，发现hemin干预明显降低Th17细胞比例，同时显著提高Treg细胞比例，而经HO-1 siRNA干预后则不仅逆转了HO-1的抗炎效应，同时HO-1对Th17细胞的抑制作用也减弱。体外研究进一步证实HO-1可直接抑制Th17细胞分化及相关细胞因子的分泌；并且，HO-1高表达可调抑Th0向Th17分化的关键转录因子STAT3磷酸化。结合体内外研究结果，本研究表明，HO-1可通过抑制STAT3磷酸化，从而降低RORγt表达，负向调控Th17细胞介导的免疫反应，重建体内Th17/Treg细胞平衡，以此抑制OVA诱导的NEA，从而为哮喘治疗提供新靶点。