中文摘要：

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病。该病有明显的家族聚集性，是由遗传素质与环境共同作用的一种复杂疾病。在人类基因组计划和HapMap计划的推动下发展起来的全基因组关联分析研究目前成为国际上研究复杂疾病易感性的热点。2008年至2009年，本课题组对共约4000例SLE患者和6000例对照进行了一项大规模全基因组关联分析研究。我们拟从前期的研究结果中选择与SLE关联性最显著的一个基因- - HIC2进行研究。首先对该基因与SLE易感性进行精细定位，再比较分析患者和正常对照间外周血单个核细胞中HIC2基因mRNA的表达情况，并对HIC2基因在三种单个核细胞（CD4+、CD8+ T细胞及巨噬细胞）中的表达进行分析。寻找与SLE真正相关联的DNA序列变化，深入理解SLE的遗传易感性，为基因诊断、疾病预后评估，个体化治疗提供帮助。

结论摘要：

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病。该病有明显的家族聚集性，是由遗传因素与环境因素共同作用的一种复杂疾病。在人类基因组计划和HapMap计划的推动下发展起来的全基因组关联分析研究目前成为国际上研究复杂疾病易感性的热点。本课题组通过一项大样本量（病例3152例，对照7050例）的SLE易感基因全基因组关联分析研究发现了9个SLE新的易感基因，同时验证了以往报道的一些SLE易感基因，对其中5个基因（TNIP1、SLC15A4、ETS1、RasGRP3和IKZF15）进行基因型表型的相关性分析发现，TNIP1基因rs10036748多态性与SLE的光敏感和血管炎表型相关，SLC15A4基因rs10847697多态性与SLE的盘状红斑相关，ETS1基因rs6590330多态性与SLE的诊断年龄小于20岁相关，RasGRP3基因rs13385731多态性与SLE的面部红斑、盘状红斑以及抗核抗体相关，IKZF1基因rs4917014多态性与肾炎相关。本课题组选择了与SLE关联性最显著的HIC2基因进行更深入研究，利用Sequenom平台对覆盖HIC2基因的所有SNPs进行基因分型，再对该基因进行测序证实，找出真正影响SLE易感性的序列变化。研究发现HIC2基因的mRNA在SLE患者外周血单核细胞中的表达明显低于正常对照组。本课题组利用荧光定量翻转录聚合酶链反应（RT-PCR）方法对60例SLE患者和60例对照的外周血单核细胞IKZF1基因mRNA的表达进行检测,发现IKZF1基因mRNA的表达水平在病例组和对照组存在显著性差异（P<0.001），而与SNPrs4917014变异以及SLE疾病的活动指标不存在显著相关性;对1047例病例和1205例对照的分析及1643例病例和5930例对照的独立样本中进行验证，发现16p13区域上的SNP（rs12599402）与SLE相关性最强;选取了38个SNPs，利用Sequenom平台在两个独立样本（总样本量病例3152例，对照7050例）中进行验证，以前期GWAS数据为基础，通过大样本量验证试验进一步搜寻SLE其他易感基因，最终发现2个基因/位点与SLE发病相关联。