中文摘要：

胰岛素抵抗是指机体或组织对正常生理浓度的胰岛素作用的反应性降低，是糖尿病和心血管病共同的病理生理基础。代谢性核受体在胰岛素抵抗发生中的作用受到极大关注。代谢性核受体主要包括过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)、肝X受体(LXRs)和胆汁酸受体(FXRs)，它们控制的靶基因主要参与了胰岛素敏感性、脂肪发生、血糖和血脂稳态调节等调节。代谢性核受体的作用又受到共激活因子的调控。本课题组前期的研究发现，FXR激活可显著改善脂肪肝的形成；以及类固醇共激活因子3（SRC-3）参与了PPAR-alpha、PGC-1alpha的调节作用。在此基础上我们拟开展（1）肝脏和脂肪组织胰岛素抵抗的发生机制；（2）SRCs参与核受体调节糖、脂代谢作用机制研究。该项目研究将阐明核受体在胰岛素抵抗发生中的作用及其机制。为进一步阐明糖尿病发生机制，开发药物干预靶点，具有重要意义。

结论摘要：

肝脏是体内糖脂代谢重要中枢。本课题组着重研究代谢性核受体在肝脏糖脂代谢中的调控作用，尤其探讨了核受体在肝脏甘油三酯代谢、葡萄糖异生调节中的作用及其机制。进一步探讨了肝脏糖脂代谢异常与全身胰岛素抵抗之间的关系。为深入阐明糖脂代谢异常的发生机制奠定基础。研究方法包括基因敲除、基因沉默、基因过表达等各种动物和细胞模型，以及报告基因、染色质免疫共沉淀、干扰表达等分子生物学和生物信息学手段。系统地探讨了胆汁酸核受体（FXR）和糖皮质激素受体（GR）等核受体，以及YY1和DAX1等转录因子在肝脏和全身糖脂代谢稳态中的调控作用。取得的研究成果包括:（１）详细阐述了胆汁酸受体FXR 在肝脏甘油三酯代谢中的调控作用，FXR的表达减少和FXR信号通路的作用下降，是肥胖、衰老和绝经后女性肝脏甘油三酯堆积（非酒精性脂肪肝病）发生的重要机制。转录因子YY1的上调，是肝脏FXR表达减少的重要原因，在肥胖引起的肝脏甘油三酯堆积的发病过程中，该机制占主导地位。(GUT, accepted)（２）阐明了空腹状态下肝脏葡萄糖异生、肝糖输出增加的新机制。空腹状态下、胰升糖素水平升高，使转录因子YY1表达增加。后者上调肝脏糖皮质激素受体GR的表达，从而促进了GR介导的PEPCK和G6Pase表达增加，肝糖异生增加。(Diabetes, 2012 在线发表)。（３）提出了糖皮质激素调节胆汁酸代谢的新机制。糖皮质激素与GR结合，通过抑制FXR的转录激活作用，负调控FXR下游基因SHP的表达，从而使CYP7A1和CYP8B1的活性增加，胆汁酸合成增加。胆汁酸不能相应的转运到胆管，形成胆汁郁积。阐明了糖皮质激素诱导肝脏胆汁郁积的发生机制。（Gastroenterology 2012）。这些研究结果揭示了代谢性核受体在肝脏甘油三酯代谢和葡萄糖异生调节中的新机制，在阐明非酒精性脂肪肝病、胰岛素抵抗、甚至糖尿病的发病机制上，提供了新的数据。同时，也为这一类疾病的药物研发和筛选奠定了理论基础。项目资助期间，课题组共发表SCI论文20篇，并培养了10名博士研究生和4名硕士研究生。课题组顺利完成了所有预定的研究计划。