中文摘要：

IL-6、TNF-α等炎症因子可以促进心肌肥厚及心力衰竭发展，晚期致炎因子高迁移率族蛋白B1（HMGB1）能诱导上述炎症因子释放，后者又正反馈增加HMGB1分泌。我们前期研究发现，压力超负荷致小鼠心肌肥厚过程中心脏内HMGB1表达增加，且心肌中过表达HMGB1可加重心肌肥厚，机制不详。已证实，心肌细胞膜表面存在HMGB1受体（RAGE,TLR-4），而与该受体相关的信号通路（MAPKs和/或JAK/STAT）和心肌肥厚形成有关。为确定HMGB1是否通过其受体和/或其诱导释放的炎症因子，激活信号通路参与压力超负荷所致心肌肥厚。本项目拟构建小鼠压力超负荷模型，并在心脏局部过表达或抑制HMGB1；同时,利用体外牵张培养装置模拟压力超负荷，对受牵张心肌细胞分别予以HMGB1刺激和不同受体及通路阻断剂，阐明HMGB1致心肌肥厚作用及信号机制，最终为防治高血压心肌肥厚及心力衰竭提供新的潜在靶点。

结论摘要：

高血压可导致心脏机械应力增加，进而诱导心肌肥厚-心力衰竭。在心脏重构早期，炎症反应是重要参与因素，其具体机制长期是研究热点，但尚不明确。在本项目中，我们通过在体与离体水平探讨细胞外高迁移率族蛋白B1(HMGB1)在机械应力致心肌肥厚-心力衰竭过程中的作用及机制。我们在体发现心肌在受到机械应力的基础上，外源性HMGB1具有促心肌肥厚-心力衰竭的作用，应用其拮抗剂HMGB1 BoxA可显著抑制心肌肥厚及心力衰竭程度。同时，采用心肌细胞进行体外实验，发现HMGB1通过激活RAGE-ERK1/2通路，促进TNF-α和IL-6表达，加重局部炎症反应，进而促进心肌肥厚的进展。因心脏重构过程中成纤维细胞起重要作用，我们在体外对成纤维细胞应用HMGB1干预，发现HMGB1通过上调TLR4受体，激活ERK1/2通路，促进成纤维细胞MMP-9和TIMP-1的分泌，进而具有调节纤维化的作用。综上所述，本项目初步阐明了细胞外HMGB1通过激活RAGE及其下游信号通路与被调节分子，促进了心肌肥厚-心力衰竭的进程，补充了炎症在高血压导致的心肌重构中机制。本项目目前已发表标注本基金号的SCI文章4篇，国内统计源期刊3篇，培养硕士研究生3名。