中文摘要：

药物的多重药理效应研究对提高药效、降低毒性、明确复杂疾病的致病机理以及指导合理安全用药等方面都具有重要的实用价值。本项目基于药物分子的相似特征原理对药物靶标预测和多重药理效应进行研究，使用分子三维相似性集合替代常规的二维分子指纹方法，利用GPU并行加速算法改进三维相似性算法以建立大规模药物相似性打分矩阵，发展基于三维相似性集合的靶标-药物关联预测模型；同时使用该预测模型在药物分子的化学结构空间和靶标药理学空间之间建立映射关系，通过化学相似性关联建立可药靶标的药理学关联网络，并分析靶标药理学关联与生物功能关联之间的联系；将该方法应用于药物潜在靶标预测，结合已知的多重药理学信息针对代表性药物与潜在靶标之间的结合能力进行实验测试，旨在从分子三维结构之间的关联入手来描述药物多重药理效应、阐释其产生的原因并指导如何有目的地合理利用多重药理效应设计新药。

结论摘要：

本项目的主要研究内容是利用药物分子的相似特征原理策略对药物靶标预测和多重药理效应进行研究，建立可药靶标的药理学相似性关联网络并分析靶标药理学关联与生物功能关联之间的联系，旨在从分子三维结构之间的关联入手来描述药物多重药理效应、阐释其产生的原因并指导如何有目的地合理利用多重药理效应设计新药。 在本项目的支持下我们进一步完善了基于分子叠合和形状匹配的三维相似性算法SHAFTS，相较现有分子三维性程序在虚拟筛选精度上有了较大的提高。扩展了药物-靶标-疾病关联数据库，同时初步建立了基于网络模型的靶标可药性分析和基于网络分析的药物安全性评估模型。发展了基于随机游走网络推理的药物靶标预测方法，建立药物新靶标预测以及多重药理效应识别的计算方法模型，以此开展药物及天然产物的脱靶效应研究。在此基础上进一步开发了免费在线计算平台ChemMapper和在线可交互式药物设计系统iDrug，对外提供免费的小分子多重药理效应预测和虚拟药物设计服务。同时利用开发的程序，发现了多个RSK2激酶小分子抑制剂以及EGFR突变型激酶抑制剂，证实了程序对于实际药物设计研究具有一定的实用性。 在本项目的资助下申请人以第一或者通讯作者身份发表了5篇SCI论文，参与研究发表论文共16篇，申请专利1项。