中文摘要：

我国自1985年发现首例AIDS以来，HIV感染人数发展势头迅猛。新发病例正以30%的速度增长，我国人种相对西方人更易感染HIV，而且医疗保障基础相对薄弱，一旦对AIDS处理不当，就可能造成严重的危害，急需临床有效的防治药物以用于AIDS的防治。研究发现，HIV病毒在感染宿主细胞过程中，其表面的融合蛋白要通过形成发夹结构才能发生膜的融合，这种结构的形成是HIV病毒感染宿细胞的关键过程。本题主要针对HIV病毒感染宿主细胞的机理，基于gp41及人体呼吸合胞体病毒融合蛋白的三维结构设计筛选可以抑制HIV病毒与宿主细胞膜发生融合的活性有机小分子化合物，以用于HIV临床治疗。由于通过抑制HIV病毒与宿主而不同于以往的核苷类似物及蛋白酶抑制剂，是一种全新的作用机理，不会产生其它类型抗病毒药物的反弹作用，不会使病毒产生抗药性，与现行的HIV临床治疗药物相比具有显著的优势。

结论摘要：

本课题主要是基于HIV防治药物作用新靶标GP41开展艾滋病防治药物研究。通过发展可抑制GP41形成发夹结构的有机小分子来阻止HIV病毒向正常细胞的感染，从而实现对AIDS的有效治疗。课题采用结构生物学技术、分子模拟技术及分子动力学模拟技术，发现了理论上对GP41发夹结构形成具有重要作用的氨基酸残基并确定了抑制发夹结构形成的抑制剂的潜在作用位点；基于确定的活性位点及关键相互作用，采用基于结构的药物设计及虚拟筛选技术设计优选了一系列具有全新结构的抑制剂；通过探索研究完成了设计化合物的合成，活性评价的结果表明在筛选的32个目标化合物中，有近20个化合物表现出了良好的抗HIV感染活性，活性最高的化合物014N、4M14N、4Br14N的IC50均达到了～100nm级；而且设计的化合物表现出了较好的安全性，有6个化合物的SI在100～999.99之间，有5个化合物的SI大于1000，说明这些化合物都具有比较好的抗HIV-1活性，有进一步研究的价值。