中文摘要：

本项目申报3+3模式的长期资助项目。在第一个三年研究阶段，系统观察不同应激负荷下心肌细胞中TR3的表达和亚细胞定位的变化，研究这种变化的神经内分泌及细胞信号转导调控，认识其对TR3的磷酸化作用，确认应激对心肌细胞TR3移位线粒体膜的诱导作用；观察应激致心肌细胞TR3表达与亚细胞定位变化对线粒体MPT孔及其相关生物效应的影响，确认TR3对应激致心肌细胞损伤线粒体机制的启动作用，探索通过TR3途径实现

结论摘要：

建立了应激致心肌细胞损伤的动物模型和细胞模型；系统观察了不同应激负荷下大鼠心肌细胞中TR3表达和亚细胞定位的变化，发现应激对心肌细胞中TR3表达无明显影响，但导致TR3从细胞核向线粒体移位，并具有明确的强度-效应相关性规律；揭示了应激时高度分泌的糖皮质激素可活化心肌细胞的PKA通路，使TR3丝氨酸位点高度磷酸化，诱导TR3向线粒体移位；发现了TR3 N端152个氨基酸是TR3发生线粒体转位的必需氨基酸结构域；确认了应激致心肌细胞TR3转位的细胞信号传导通路和分子结构基础。发现了心肌细胞中TR3转位诱导MPT孔开放程度增加，使线粒体内CytC释出，激活Caspase级联反应，导致心肌细胞凋亡；阻抑TR3核释出，可显著降低心肌细胞凋亡率；阐明了TR3在应激致心肌细胞凋亡线粒体机制的作用。建立了蛋白质对角线电泳/质谱技术以筛选应激心肌细胞中TR3转位线粒体膜的相互作用蛋白质，发现了8种与TR3相互作用的线粒体膜蛋白质，为开展TR3在应激心肌细胞损伤中生物学作用的分子机制奠定了基础。上述研究进展为揭示应激致心肌损伤的细胞分子机制，发现防治应激相关心血管疾病新的医学措施提供了重要的科学依据。