中文摘要：

申请人在多粘菌素药理学和革兰氏阴性"超级细菌"新抗生素方面开展了系统工作，处于相关领域国际领先地位。发表了高质量学术论文72篇（被引用1255次），获得国际PCT专利1项，应邀国际学术报告演讲60次，主持国际会议2次。任BMC Microbiology等4种期刊副主编或编辑，是抗菌化疗领域4种顶级期刊常约审稿人及28种国际期刊应邀审稿人，NHMRC等3项国际基金应邀评审人。先后主持国际基金24项，项目经费累计10,119,374美元。先后指导3名研究员、9名研究助理、13名博士研究生（2名荣获博士论文卓越奖章）、4名博士后、2名访问科学家、26名奖学金学生开展研究工作。本申请项目在前期中澳合作特别基金工作的基础上，以粘细菌产生的抑制超级耐药细菌化合物Myxoviresin为研究对象，开展1）药理和药代研究以期阐明机制；2）代谢工程改造以期产生新类似物。

结论摘要：

鲍氏不动杆菌属于革兰氏阴性菌，是一类临床上常见的诱发感染的条件致病菌。Colistin (多粘菌素E)为目前治疗鲍氏不动杆菌感染的有效药物，但其耐药突变株的屡屡出现使得对鲍氏不动杆菌的治疗已到了无药可用的境地。粘细菌（Myxobacteria）是具有复杂多细胞行为特征的细菌类群。其次级代谢产物种类多、结构新、作用机制独特，在新药研发中具有独特的优势。在初期的筛选实验中，我们发现黄色粘球菌DK1622分泌产生的Myxovirescin（Antibiotic TA）对抗多粘菌素的鲍氏不动杆菌突变株具有很好的抑制效果。我们试图从中探索TA的作用机制。2013年有人在大肠杆菌K12中发现了TA的作用靶点，为lspA基因编码的二型信号肽酶。比对后发现鲍氏不动杆菌ATCC 19606的LspA蛋白与大肠杆菌K12具有较高的氨基酸序列一致性和相似性。有趣的是鲍氏不动杆菌突变株对TA十分敏感，但其野生株对TA却不敏感。我们在基因和转录水平上对TA的靶点进行了分析，发现造成这种现象的原因不是由基因突变或过量表达所致。通过实验发现，鲍氏不动杆菌突变株胞外脂多糖（LPS）存在缺陷。排除了TA与野生株胞外LPS存在结合的假设后，我们认为野生株胞外LPS作为一种天然的屏障阻碍了TA的进入。相比于野生株而言，突变株的胞外LPS 由于存在缺陷，导致其细胞壁的透性增强，TA顺利进入到细胞内发挥作用，从而导致其对TA十分敏感。TA对耐药鲍氏不动杆菌的抑制活性为研发新型抗生素提供了很好的应用前景。虽然TA类似物在粘细菌次级代谢产物中含量极低，给分离纯化带来了极大的困难，但利用底盘生物使用合成生物学手段合成新型TA类似物或将成为有效途径。靶点不同的药物的联合使用将成为治疗多重耐药鲍氏不动杆菌感染的有效手段。