中文摘要：

小肠缺血-再灌注损伤的治疗效果不理想，目前临床死亡率仍较高。我们在前期研究中发现肥大细胞激活脱颗粒、释放介质在小肠缺血-再灌注损伤过程中发挥了重要的作用，影响到动物的存活率，但具体激活途径仍不明确。RabGEF1（鸟苷酸交换因子1）是近年来发现对肥大细胞功能具有重要调节作用的因子，可抑制多途径通路引起的肥大细胞激活，进而减轻机体的炎症损伤。因此，本课题提出"干预RabGEF1抑制肥大细胞激活防治小肠缺血-再灌注损伤"这一假设。为了验证上述假设，本研究通过建立小肠缺血-再灌注损伤实验模型，在明确小肠缺血-再灌注损伤期间肥大细胞具体激活途径的基础上，利用作用直接、效果确切且本项目组已掌握的蛋白转导技术观察转导RabGEF1后肥大细胞激活情况以及对小肠缺血-再灌注损伤的保护作用，为深入了解肥大细胞在小肠缺血-再灌注损伤中的作用提供新的研究资料，同时为小肠缺血-再灌注损伤的防治提供新的研究思路。

结论摘要：

小肠缺血-再灌注损伤因其高发病率及高致残率仍是临床亟待关注的难题。肥大细胞广泛分布于消化道黏膜下层结缔组织中的毛细血管及淋巴管周围，胞内含有含有大量的颗粒物质，可释放大量的炎性关介质及趋化因子等。肥大细胞功能复杂，既能抑制炎症反应，也能加重炎症反应，然而，肥大细胞在小肠缺血-再灌注损伤进程中的具体作用机制仍不明确。据此，本研究着重研究1）类胰蛋白酶（肥大细胞释放的主要介质）在小肠缺血-再灌注损伤中的作用机制；2）组胺（肥大细胞细胞释放的另一主要介质）对肝细胞缺氧-复氧的作用及机制；3）观察不同时期抑制肥大细胞激活对小肠缺血-再灌注损伤的影响。本课题组通过复制不同的实验模型，研究结果发现1）肥大细胞激活脱颗粒释放类胰蛋白酶参与了小肠缺血-再灌注损伤及诱发的肺损伤，其机制与类胰蛋白酶激活蛋白酶激活受体-2（Protease activated receptor-2，PAR-2）有关，抑制肥大细胞激活或抑制类胰蛋白酶的活性都可减轻小肠缺血-再灌注损伤及其诱发的肺损伤；2）组胺在10-9~10-6M能够加重肝细胞的缺氧-复氧导致的损伤，机制与组胺激活肝细胞组胺H2受体有关，同时，研究还发现，组胺浓度高于10-6M对肝细胞缺氧-复氧的影响不大；3）在缺血前抑制肥大细胞激活，并不能减轻小肠缺血-再灌注损伤，相反，在再灌注后期抑制肥大细胞激活，可明显减轻小肠缺血-再灌注损伤，其机制可能与肥大细胞激活降解内皮素-1（ET-1）有关。通过上述研究，为小肠缺血-再灌注损伤的防治提供了新的思路，并通过研究，培养青年科技人才队伍，共有2名博士毕业。