中文摘要：

随着伊马替尼治疗慢粒白血病的应用，大量Ph阳性慢粒患者得到很好地治疗，但对慢粒急变期和Ph阳性急淋白血病患者疗效不佳或很快出现复发，而导致治疗失败。其原因可能与Bcr-Abl突变和Src激酶家族表达增高有关。因此近年来克服伊马替尼耐药的机制研究和新药寻找已成为国际上研究的热点之一。为此我所化学合成人员基于Bcr-Abl及Src蛋白激酶与小分子抑制剂复合物信息设计合成了一系列噻唑类化合物，通过筛选得到活性较强的药物候选物FB2，并进行了较系统的作用及机制研究。研究表明FB2能够抑制Imatinib敏感慢性髓性白血病（CML）细胞K562，同时对具有不同程度Imatinib耐药的K562/G5.0、K562/G01以及具有位点突变的Y253F细胞均具有显著抑制作用，FB2能够明显延长荷白血病小鼠的生存期。作用机制研究表明与抑制Bcr-Abl/Src酪氨酸激酶有关。因此，FB2作为一种新型Src/Abl双激酶抑制剂，可能成为治疗CML、Imatinib耐药的CML以及Src激酶过表达的肿瘤的较好候选药物。