中文摘要：

心房牵张是触发心房颤动（房颤）的重要因素。本课题组在前期工作基础上提出研究假设心房牵张诱导肺静脉肌袖和心房肌规范型瞬时受体电位6(TRPC6)通道表达上调并激活，引起细胞内钙超载，导致肺静脉肌袖和心房肌细胞产生触发活动，促进房颤发生；还通过介导心房重构，利于房颤维持。抑制TRPC6通道能够阻止心房牵张诱导的房颤发生。为验证该假设，本研究将建立二尖瓣反流诱导房颤犬模型，研究内容包括①TRPC6通道在心房牵张诱导房颤发生中的作用；②抑制TRPC6通道对心房牵张诱导的房颤发生和持续的影响；③Gq-PLC-β-DAG通路在TRPC6激活中的作用。我们还将进一步探析牵张诱导房颤患者心房肌TRP通道表达改变及其作用。本研究将阐明慢性心房牵张引起房颤发生和持续的分子机制，为临床房颤防治提供新的方向和靶点。

结论摘要：

心房结构重构在心房颤动（AF）发生和维持中发挥重要作用。心房肌纤维化和细胞凋亡是AF心房结构重构的主要表现。既往研究发现，AF时心房肌局部肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，能够促使细胞钙摄取和肌浆网钙释放，加重心房肌细胞钙超载，是引起AF心房纤维化和细胞凋亡的重要原因之一。血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）能够通过防治心房纤维化和细胞凋亡减少AF发生，是AF防治的上游治疗药物之一，但其确切作用机制仍不完全清楚。规范型瞬时受体电位3通道（TRPC3）是位于细胞膜上的一类对钙离子通透的非选择性阳离子通道，其表达上调能够引起细胞内钙超载。基于前期工作基础，我们提出研究假设，AF时心房肌RAS激活，上调TRPC3蛋白表达，调控心房纤维化和细胞凋亡；ARB（缬沙坦）能够通过阻断血管紧张素II1型受体，下调TRPC3表达，阻止心房纤维化和细胞凋亡，防治AF心房结构重构。为验证该假设，本研究拟完成以下工作①建立长期心房快速起搏诱发AF犬模型和心肌梗死后心衰诱发AF大鼠模型，观察AF犬和大鼠心房肌TRPC3蛋白表达改变和心房纤维化及细胞凋亡情况；在体水平观察缬沙坦能否通过阻止AF心房肌TRPC3蛋白表达上调，防治心房纤维化和细胞凋亡，减少AF发生；②观察TRPC-3抑制剂Pyr-3对心肌梗死后心衰诱发AF大鼠心房肌纤维化和细胞凋亡的抑制作用；③细胞水平观察Ang II对TRPC3蛋白表达的调控作用。研究结果显示①长期心房快速起搏诱发AF犬和心梗后心衰诱发AF大鼠心房肌TRPC3蛋白含量显著上调，心房纤维化和细胞凋亡明显增加。②缬沙坦显著降低AF犬和AF大鼠心房肌TRPC3蛋白表达，并抑制心房纤维化和细胞凋亡，使AF诱发率和持续时间明显降低。③TRPC-3抑制剂Pyr-3可显著减轻心房纤维化和细胞凋亡程度，降低AF诱发率和持续时间。④细胞水平证实，缬沙坦可显著抑制AngⅡ诱导的TRC3蛋白过表达。本研究证实，AF时心房肌RAS激活使TRPC3表达上调，在调控心房纤维化和细胞凋亡中发挥重要作用；ARB通过抑制AF时心房肌TRPC3表达上调，阻止心房纤维化和细胞凋亡，对AF发挥防治作用。