中文摘要：

天然无序蛋白质是近年来发现的一类特殊的蛋白质，它们在生物体内广泛存在，虽然没有特定的三维结构，但却具有正常的生物学功能，参与了细胞中很多重要的生理与病理过程。对天然无序蛋白质的研究，不但有助于揭示蛋白质结构和功能关系的本质，而且可以对很多疾病的治疗提供新的思路。本项目将通过理论分析与计算机模拟的手段研究天然无序蛋白质的结合动力学特性及序列结构关系利用分子动力学方法模拟pKID蛋白与KIX蛋白的结合及诱导折叠过程，分析无序蛋白质在结合过程中所具有的动力学优势；计算在稳定性保持恒定的情况下无序蛋白质与其它生物大分子结合时的反应势垒，并调查这种反应势垒的微观来源；研究氨基酸性质（电荷、疏水性、尺寸等）对蛋白质有序－无序结构的影响。通过揭示无序蛋白质结合动力学特性的微观来源，为相关的实验研究及应用提供观念上的借鉴与参考。

结论摘要：

天然无序蛋白质是近十几年来发现的一类特殊的蛋白质，它们在天然状态下并不具有确定的三维结构，但与普通蛋白一样具有生物学功能。天然无序蛋白质的发现是对传统蛋白质范式的挑战，对它们的深入研究将促进人们更好地认识蛋白质结构与功能之间的关系，同时也可以为蛋白质设计和药物设计提供新的思路。本课题主要通过理论分析与计算机模拟的手段研究天然无序蛋白质的序列－结构关系以及结构柔性在蛋白质－蛋白质结合过程中的特性。研究取得了一些重要结果（1）利用分子动力学方法模拟了pKID蛋白与KIX蛋白的折叠－结合耦合过程，揭示了蛋白质柔性对结合速度的影响规律，并通过分析其微观机制表明传统的fly-casting机制需要修正；（2）研究了天然无序蛋白质对温度及蛋白间相互作用强度扰动的响应，提出天然无序蛋白质具有“缓冲效应”，结合性质相对不容易受环境条件变化的影响；（3）收集并分析了蛋白质结合的突变热力学数据，发现无序蛋白质参与的结合过程具有更好的焓－熵补偿效应，并通过分子模拟揭示无序蛋白质在结合中的特异性要稍差于有序蛋白；（4）构建了一个较为全面的蛋白质3D domain swapping复合物数据集，并提出了一个swapping发生的动力学模型，通过对文献数据的分析揭示了其反应势垒与折叠热力学的关系；（5）利用全原子分子动力学方法模拟了p53蛋白N端片段与不同靶标的结合，揭示了无序蛋白在结合过程中的构象特征；（6）研究了蛋白质序列的氨基酸属性与有序－无序结构的关系，通过一个简化模型的模拟揭示了蛋白的疏水性－静电含量与残基的平均堆积密度之间的内在关联，并将这种认识推广到对真实蛋白的分析上，揭示了几种有序/无序算法之间的关系。这些结果有助于人们更好地认识天然无序蛋白质是怎样影响蛋白质－蛋白质识别过程的热力学与动力学性质，以及天然无序蛋白质是如何利用结构上的柔性来实现对多个靶标进行特异性结合的。课题共培养博士研究生2名，发表（含接收待发表）SCI文章14篇。