中文摘要：

淀粉样蛋白Aβ过表达诱导的神经环路障碍，是导致老年痴呆症（AD）病人记忆等功能下降的重要原因。然而，Aβ诱导神经环路障碍的机制和调控还不清楚。成年动物海马内可持续生成新的神经元，和成熟神经元相比，它们更容易被诱导产生LTP，因此在突触可塑性及神经环路调控中具有突出作用。已知Aβ过多导致海马新神经元生成障碍。由此我们推测，调控海马内的新生神经元，可能对Aβ诱导的神经环路障碍产生影响。为证实这一推论，我们一方面利用可诱导的CreER-loxP技术，在AD小鼠神经干细胞中特异性敲除促凋亡基因Bax，使海马内新神经元的产生增加；另一方面，利用可诱导的CreER-loxP技术，在海马新生神经元中表达光敏感通道蛋白ChR2，结合光遗传学以特异性激活这些神经元。然后，通过免疫染色、电生理、脑电图及行为学等手段，检测调控海马新生神经元对Aβ诱导的神经环路障碍的影响，从而为揭示Aβ的致病机理提供新的认识。

结论摘要：

老年痴呆症是最常见的一种神经退行性疾病，其发病机制还不清楚。大量研究表明，Aβ在脑中异常聚集是导致老年痴呆症的重要原因。Aβ异常聚集可引起脑内一系列的病理变化，包括淀粉样斑块沉积、突触传递障碍、神经网络活动异常、以及学习和记忆等认知功能损伤。然而，如何有效调控Aβ在脑内聚集以及Aβ诱导的病理变化，目前还不十分明了。近年来的研究表明，和以往的认识不同，成年哺乳动物包括人的海马中新的神经元可持续产生，更重要的是，这些新生成的神经元可以整合到已经存在的神经网络中，并与学习记忆等认知功能相关。然而，新生神经元在AD病理变化中的作用尚不清楚。本项目旨在探讨调控成年小鼠海马新生神经元对AD病理变化尤其是Aβ诱导的病理变化的影响。我们首先尝试利用不同方法如药理学、遗传学、光遗传学等对成年小鼠海马中的新生神经元进行调控，包括调控新生神经元的数量和新生神经元的活性，然后利用免疫染色、免疫印迹、电生理、脑电图记录、以及行为学等不同技术，从多个方面检测调控海马新生神经元对Aβ诱导的病理变化的影响。主要研究结果包括抑制海马新生神经元的生成可显著减少AD小鼠海马中淀粉样斑块的沉积；抑制海马新生神经元可部分恢复c-Fos在海马中的表达，提示海马内神经元活性或神经网络活动受到影响；抑制海马新生神经元可改善AD小鼠的认知功能；抑制海马新生神经元可使AD小鼠海马中钙结合蛋白calbindin的表达得到部分恢复；抑制海马新生神经元影响AD小鼠海马及皮层中APP的剪切；抑制新生神经元生成或抑制新生神经元活性对AD小鼠海马CA1区LTP以及皮层神经元活动没有显著影响。我们的结果提示，抑制海马新生神经元可能通过影响APP剪切而影响Aβ的产生，进而影响Aβ诱导的病理变化。为进一步深入了解AD发病机制及调控提供了新的认识。