中文摘要：

血管性痴呆（VD）是影响老年人健康的常见病。我国70岁以上人群发病率高达3%，探讨其发病机制意义重大。大脑神经元信号转导通路是VD发病机制研究的活跃前沿。我们预实验结果提示Ca2+、卡配因Ⅰ（Calpain I）与学习、记忆密切相关，但其机制尚待进一步探讨。因此提出假说Calpain I与其下游因子细胞周期依赖性蛋白激酶5（Cdk5/p25）及磷酸二酯酶（PDE）可能参与了VD的发生。为验证该假说，针对C57Bl/6小鼠海马神经元缺糖、缺氧模型和VD动物模型，我们拟采用免疫组化、电镜、实时定量PCR、Western-Blot等技术，从分子、细胞、组织和动物整体等层面探讨该通路在VD发病机制中的作用，应用相关抑制剂及药物氯化锂进行干预，明确该通路对细胞核内与学习、记忆相关转录因子的调控机制。本研究将从上述信号通路这个新视点揭示VD的发病机制，并为VD防治提供新思路。

结论摘要：

1、项目完成情况 本项目成功建立了C57Bl/6小鼠海马神经元缺糖、缺氧模型和VD动物模型，应用免疫组化、电镜、实时定量PCR、Western-Blot等技术，从分子、细胞、组织和动物整体等层面观察了CalpainI-Cdk5/p25-PDE4-cAMP-CREB通路在VD发病机制中的作用，并应用相关抑制剂Rolipram及药物氯化锂进行干预，系统地研究了氯化锂对细胞核内与学习、记忆相关转录因子的调控机制。本项目通过在体和离体实验，从细胞和动物整体水平观察了CalpainI-Cdk5/p25-PDE4-cAMP-CREB信号通路中各信号因子的表达变化，发现上述信号通路参与了VD的发生过程。通过该实验发现氯化锂可抑制神经元凋亡而调节p-CREB的表达，进而改善学习和记忆功能。课题组按时完成了计划书的研究内容。 2、项目取得的成果 本项目阐明了氯化锂对神经元凋亡和钙信号转导通路的影响，揭示了CalpainI-Cdk5/p25-PDE4-cAMP-CREB通路在VD发病机制中的作用，本项目的开展为临床改善VD的认知损害，寻找药物治疗的新靶点提供了理论依据，为治疗认知损害提供理论基础。在本项目的资助下，课题组培养了博士研究生3名，硕士研究生3名，业务骨干1名，发表科研及会议论文多篇，参加学术会议交流3次，取得了较大的社会效益。