中文摘要：

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 是由1186个氨基酸组成的170－kD大小的跨膜受体，该受体不但在维持正常细胞的功能和存活中非常重要，还与肿瘤细胞的生长和存活密切相关。EGFR通过介导多种途径的信号而实现其调控功能，其中EGFR－PI3K－Akt信号途径是最主要的通路之一。我们的初步研究发现磷脂酶A2对EGFR－PI3K－Akt信号途径有重要调控作用。本研究将在此基础上，研究(1) 分泌型PLA2 (sPLA2)在EGFR介导的Akt激活中的地位；(2) 寻找sPLA2下游信号中参与EGFR介导Akt激活的分子；(3) sPLA2下游信号分子影响EGFR－Akt通路的分子机制。这些研究将对全面、深入了解EGFR介导的信号转导机制，发现新的抗肿瘤靶点有重要意义。

结论摘要：

早期实验发现海洋来源天然产物Scalaradial，一个已知的分泌型磷脂酶A2(sPLA2)抑制剂，能够抑制表皮生长因子(EGF)刺激的蛋白激酶Akt磷酸化。根据这一结果，我们提出假设sPLA2可能在EGF刺激的Akt磷酸化中起重要作用。本项目发现Scalaradial抑制EGF刺激的Akt不是通过抑制sPLA2活性而实现的，因此，我们把研究重点放在Scalaradial本身的药理作用上。我们发现sPLA2抑制剂Scalaradial确实能够抑制EGF刺激的Akt磷酸化；但这种抑制不依赖于sPLA2(J. Pharmacol. Exp. Ther.2005; 314(3):1210-1217)。进一步研究发现Scalaradial双向调节细胞内另一重要蛋白激酶ERK1/2,即早期抑制，后期刺激，并通过不同的信号分子介导(Cancer Biology & Therapy 2006; 5: 988-992)。最后，我们发现Scalaradial是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其抑制作用通过间接刺激磷酸酯酶实现。本项目说明Scalaradial是一类新的有抗肿瘤潜力的化合物。