中文摘要：

雌激素具有明显的抗冠脉硬化或再狭窄作用，但机制尚未完全清楚。通过对本实验室前期工作及目前国内外同类研究进行深入分析，本项目提出一思路完全不同的假设，认为雌激素并非是抑制动脉平滑肌细胞增生，而很可能是通过有条件地促进平滑肌细胞增殖、加速损伤血管的修复；同时通过稳定收缩型平滑肌细胞的表现型、诱导过度增殖细胞的凋亡而防止修复进程中出现的内膜异常增厚。为检验上述假设并解释为什么雌激素可同时作用于多个不同的细胞过程而引起互为矛盾的细胞现象，本研究将探讨血管平滑肌细胞在表现型转变过程中两种雌激素受体的相对表达及相互制约关系，并追踪其诱导的信号转导与对细胞增殖、分化和凋亡起多重调控作用的肌细胞增强因子（MEF-2）家族之间的联系，以探索雌激素血管保护效应的分子机制。

结论摘要：

众多学者认为雌激素抗冠脉硬化的作用机制之一是抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，减轻动脉内膜增厚。但有关雌激素对VSMC的直接作用始终存在争议。本项目证实，雌激素对VSMC的作用具有双重性。既促进VSMC增殖，又诱导部分正在分裂的G2/M期细胞凋亡。雌激素的这种双重效应是通过ER-alpha? 和ER-belta?介导，分别激活ERK和p38信号转导通路实现的。激活的ERK和p38通路通过Cross-talk出现倒易放大效应，导致不同状态的VSMC在雌激素的作用下出现不同的命运。上述结果提示雌激素对VSMC的作用是随着细胞所处的状态而变化的；即当VSMC内ERK和p38活性处于相对平衡时（如生理条件），雌激素表现出轻微的促增殖和促凋亡作用，以维持正常血管壁的稳态。当VSMC内ERK活性占优势（如受损伤刺激而激活）时，雌激素表现出放大的促增殖效应，以加速血管壁的修复反应；同时诱导少量正在分裂的M/G2期细胞凋亡，以减轻过度修复导致的内膜异常增厚。当VSMC内p38活性占优势时（如VSMC持续增殖而接近或出现衰老时），雌激素的效应以抑制增殖和促进凋亡为主，从而防止衰老细胞在损伤局部累积。