中文摘要：

HIV逆转录酶(RT)、整合酶(IN)和核糖核酸酶H(RNase H)是抗AIDS药物研究中的3个重要靶点，它们在HIV复制过程中关系密切，针对这3种酶设计筛选多靶点抑制剂有望得到防治AIDS的多靶点药物。本研究将在中药及其有效成分抗HIV活性筛选研究成果的基础上，构建中药抗HIV化学成分数据库；依据HIV RT、IN及RNase H的结构生物学信息和已知抑制剂的构效关系，利用分子模拟技术和计算机辅助药物设计理论和方法，分别提出基于"共有药效团"和基于"联合药效团"的多靶点药物发现策略，从中药中寻找靶向HIV RT、IN和RNase H的多靶点抑制剂，为借助筛选法发现多靶点药物提供新思路；构建靶点-抑制剂相互作用模型，在分子水平揭示天然抗HIV多靶点抑制剂的作用机制；结合实验研究得到化合物样品，并检测其体外抗HIV活性，为开发高效、安全、廉价的抗HIV多靶点药物奠定基础。

结论摘要：

HIV-1逆转录酶(RT)、整合酶(IN)和核糖核酸酶 H(RNase H)是抗AIDS药物研究中3个重要靶点，在HIV复制过程中关系密切，由此寻找多靶点抑制剂有望得到抗AIDS的多靶点药物。我国中药资源丰富，运用中医药治疗AIDS积累了丰富数据，本研究通过收集文献报道治疗AIDS的复方，计算复方中各单味中药的使用频率，优先选择频率高的单味中药收集其化学成分，同时收集已知具有抗HIV活性的天然化合物，组建抗HIV中药化学成分数据库（抗HIVTCMCD）。依据酶和抑制剂的结构信息和相互作用关系，利用分子模拟技术和计算机辅助药物设计方法，从中药中寻找靶向RT、IN和RNase H的多靶点抑制剂，并在分子水平揭示它们的作用机制，为从中药中挖掘抗HIV多靶点药物打下扎实的工作基础。已取得成果包括（1）收集整理了文献报道的国内外用于临床/实验研究抗AIDS复方149个，从中精选出作用较明确的77个，其中抗病毒复方44个，提高免疫力和改善患者症状复方33个，计算复方中单味中药的使用频率，频率高的前10味中药材是甘草、黄芪、黄芩、人参、金银花、丹参、柴胡、当归、白花蛇舌草、紫花地丁。除人参和当归外，其它8味中药均已发现具有抗HIV活性。（2）优先选择排序靠前的单味中药收集其化学成分，组建抗HIVTCMCD。目前，该数据库已录入来源于黄芪、黄芩、甘草、金银花的591个化合物。（3）提出了基于“共有药效团”和“联合药效团”模型筛选多靶点药物的策略。（4）根据受体-配体复合物晶体结构中HIV-1 RNase H与3个嘧啶羧酸类抑制剂的相互作用关系，构建了RNase H二价金属离子抑制剂的4点药效团模型。（5）基于药效团和分子对接等虚拟筛选方法对TCMD进行筛选，得到的RNase H/IN双重抑制剂，有黄酮类、萜类、生物碱类等，其中以黄酮类化合物居多。（6）基于RNase H和IN活性位点分布模型对抗HIVTCMCD进行筛选，得到多个潜在的RNase H/IN双重抑制剂，其中来源于黄芩的黄芩素，有文献报道是作用RT/IN的双重抑制剂，本研究从分子水平明确提出黄芩素结合于RT的RNase H区和IN的疏水区域，是RNase H/IN双重抑制剂。上述成果已总结撰写文章5篇，正式发表4篇，录用待发表1篇，其中SCI收录1篇，核心期刊4篇；培养硕士生2名。