中文摘要：

心血管及肾脏并发症是糖尿病致残或致死的主要原因，缺乏有效治疗药物。TP受体过渡激活对糖尿病并发症有重要作用。S18886是近期发现的含有磺酰氨基团的TP受体拮抗剂，对糖尿病并发症有确切的疗效。本项目前期研究发现含有磺酰氨基团的磺酰脲化合物G004,在保留了降血糖活性同时,还有很好的抗血栓作用，初步发现具有TP受体拮抗活性。本项目将对G004进行抗糖尿病动脉粥样硬化的活性和机制研究。分析比较G004、格列美脲和TP受体拮抗剂的结构，用Insight II软件计算G004与TP受体的作用模式，以指导新的TP受体拮抗剂设计。通过本项目的研究，可为糖尿病及其并发症的发病机制，尤其是TP受体介导的病理机制提供新的线索，为寻找新的具有抗心血管并发症的降血糖药物提供理论和实践依据。

结论摘要：

心血管及肾脏并发症是糖尿病致残或致死的主要原因，缺乏有效治疗药物。血栓素受体过渡激活对糖尿病并发症有重要作用。本项目研究的化合物G004是含有磺酰氨基团的磺酰脲化合物，既对多种类型小鼠和大鼠具有降血糖活性，还具有抗血小板聚集和抗血栓作用。本项目对G004进行了降多种模型抗糖尿病作用研究，包括对正常小鼠空腹血糖作用影响；对高脂复合STZ致糖尿病大鼠的研究；对遗传性糖尿病kkay小鼠的研究；对STZ诱导的2型糖尿病大鼠血糖的作用，结果表明G004有确切降血糖以及改善糖耐量的效果。项目也已进行了G004的抗糖尿病动脉粥样硬化试验，包括体外对兔血小板聚集率的影响；对AA诱导血小板聚集后各组TXA2释放率影响；经肝微粒体代谢前后对U-46619诱导的血小板聚集的影响；对内皮细胞、血小板功能的影响等，结果表明G004对多种诱导剂引起的血小板聚集有较好的抑制作用，对动脉粥样硬化有预防作用。发现本品具有血栓素受体拮抗活性，进一步确证了血栓素受体在糖尿病及其并发症的发病机制中起重要作用，是研究糖尿病及并发症治疗药物的一个有效靶点。分析比较G004、格列美脲和血栓素受体拮抗剂的结构，发现磺酰胺结构可能为抗血栓素受体的有效基团，有利于新的受体拮抗剂设计。本项目的研究，为寻找新的具有抗心血管并发症的降血糖药物提供了依据。发表了文章共16篇，其中SCI 文章8篇，核心期刊8篇；申请发明专利1篇；培养硕士研究生4名，博士研究生在读1名。