中文摘要：

在细胞凋亡的情况下，线粒体内的细胞色素C释放到细胞浆，激活Apaf-1/Caspase-9内源性通路，而导致caspase-3激活。我们的研究表明，在大鼠瞬间脑缺血模型中，海马CA1区caspase-3的激活是通过Apaf-1/Caspase-9通路。因此，通过阻断此通路而抑制脑缺血所致神经细胞死亡可能是行之有效的治疗缺血性脑损伤的新方法。我们最近克隆到一种新基因"Apaf-1抑制蛋白（AIP）"具有强大的抗凋亡作用,能抑制caspase-9或Apaf-1诱导的细胞凋亡。尽管抗凋亡蛋白及生长因子在体外有神经保护作用，但由于这些蛋白不能穿过血脑屏障而进入大脑。本课题采用一种新型高效的、具有蛋白转导功能的融合蛋白PTD-AIP，观察其是否对大鼠瞬间脑缺血所致海马CA1区神经元退行性具有保护作用，以探讨诱发缺血性神经元凋亡终末执行分子活化的分子途径，为中风及相关神经系统疾病的治疗提供重要信息。

结论摘要：

探讨缺血性神经元凋亡机制并选择合适抗凋亡干预靶点代表了当今神经保护领域的研究方向。本课题从不同层次探讨了缺血性脑损伤抗凋亡干预及其机制。①AIP是通过抑制caspase9的活化来阻止caspase-依赖凋亡通路，PTD-AIP治疗仅能阻止caspase9/3的活化，不能阻止线粒体释放CytoC和AIF。因而，在瞬间全脑缺血中，PTD-AIP仅在短时程内抑制了caspase-依赖的凋亡，而其它下游caspase-非依赖通路仍能导致细胞死亡。我们的结果提示，抑制终端caspase只能延迟而不能防止神经元缺血后的死亡，阻断单一线粒体下游通路可能是中风抗凋亡干预中较差的药物靶点。②我们的研究结果显示丙酮酸乙酯（EP）对新生鼠缺血缺氧损伤具神经保护作用，显著逆转了脑组织丢失和行为学转归。EP通过抑制了NF-kB/p65核转位及其下游COX-2表达增强而发挥抗炎性作用。③原代培养神经元的NAD+补充能非常显著地抵抗OGD-诱导细胞死亡和DNA损伤的堆积。NAD+通过抑制碱基切除修复酶APE和β-pol的磷酸化，恢复DNA修复活性。我们的结果提示胞内补充NAD+是一种新颖的、潜在的降低缺血性损伤的手