中文摘要：

我们曾从活性氧这个层面，阐明了H2S可通过抗氧化作用拮抗β-淀粉样多肽（Aβ）的神经毒性。本课题立足于H2S作为第三种新型气体信号分子，可构成针对Aβ神经毒性的抗活性氧和抗活性醛的双重防线这个假说，设想H2S还可通过调控内源性活性醛的水平和功能实现其抗Aβ神经毒性的作用。为此，本课题将进一步以活性醛为切入点，通过检测H2S与活性醛的直接反应产物，观察H2S对Aβ作用神经细胞后诱导生成的活性醛的清除作用，探讨H2S对活性醛的神经毒性及其诱导Aβ错误折叠、聚集和原纤维形成等作用的影响，筛选参与H2S清除活性醛的关键性醛代谢酶，试图阐明H2S对内源性活性醛介导Aβ神经毒性的调控作用及其机理，以进一步揭示H2S对Aβ神经毒性的拮抗机制以及H2S对老年性痴呆（AD）的防治作用，为深入阐述AD的发病机制拓展新的思路，为AD的防治提供新的潜在靶点。

结论摘要：

1. β-淀粉样多肽(Aβ)、同型半胱氨酸 (Hcy)、MPP+等神经毒素可诱导神经细胞产生4-NHE和MDA等活性醛生成，而H2S 对Aβ、Hcy、MPP+等神经毒素诱导活性醛生成具有显著的抑制作用。 2. 以甲醛为代表，探讨了活性醛神经毒性的作用机制，我们发现甲醛可降低神经细胞线粒体膜电位水平、抑制Bcl-2蛋白表达、促进Cyt-c释放和ROS积累、抑制PON-1表达。甲醛可促进NO生成、进而抑制神经细胞内源性H2S合酶CBS的表达和活性，降低内源性H2S生成。另外，我们在整体动物实验上发现 甲醛损害大鼠的学习记忆和认知功能涉及抑制内源性H2S的生成。 3. 探讨了H2S对甲醛等活性醛神经毒性的拮抗作用及其机制，我们发现H2S降低甲醛的细胞毒性、减少LDH的释放、拮抗甲醛诱导神经细胞凋亡。H2S可对抗甲醛损害细胞线粒体膜电位(MMP)、对抗甲醛促进Cyt-c释放、减轻甲醛作用后细胞内ROS的积累、逆转甲醛对细胞Bcl-2和Bax蛋白表达的影响。 4. 从内源性H2S生成的角度探讨了同型半胱氨酸 (Hcy) 神经毒性的机制，我们发现Hcy 可抑制神经细胞内源性H2S合酶CBS的表达与活性以及内源性H2S的生成，H2S合酶CBS的激动剂可减轻Hcy的神经毒性，表明Hcy的神经毒性与其抑制内源性H2S的生成有关。 5. 在同型半胱氨酸 (Hcy) 损伤神经细胞的老年性痴呆细胞模型基础上，我们发现H2S供体 ACS6 可减轻 Hcy 对神经细胞的细胞毒性作用和凋亡诱导作用，可显著减轻Hcy对细胞ROS积累、Cty-c释放和MMP降低的促进作用；ACS6可上调PON-1的活性与表达，抑制PON-1可逆转ACS6上述保护效应。表明ACS6可通过上调PON-1活性、稳定线粒体功能而拮抗Hcy的神经毒性。 6. 深入探讨了H2S拮抗MPP+神经毒性的机制，我们的结果表明H2S可通过调节KATP/PI3K/AKT/Bcl-2通路而拮抗MPP+的神经毒性。 7. 从内源性H2S的角度探讨了内源性NOS抑制剂ADMA拮抗MPP+神经毒性的机制，我们发现ADMA可上调CBS的表达和活性，而抑制CBS的表达和活性可逆转ADMA的抗MPP+细胞毒性作用、对MPP+促进ROS积累和MMP下降的抑制作用，表明ADMA可通过上调CBS/H2S体系拮抗MPP+神经毒性。