中文摘要：

胰岛素抵抗在II型糖尿病的发生和发展中起关键作用，胰岛素增敏剂是其治疗的重要手段。我们通过前期筛选获得了苯并吡喃类活性化合物T11，它具有与目前报道的所有非噻唑烷二酮类化合物不同的全新结构，可显著促进3T3－L1脂肪细胞分化，并明显增加3T3－L1细胞基础水平和胰岛素所诱导的葡萄糖转运，其制备方法和用途已申请了PCT专利。本项目在离体和整体水平上研究该化合物对正常及胰岛素抵抗状态下脂肪和骨骼肌细胞的葡萄糖转运作用，并重点探索其对胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性信号传导系统各功能蛋白表达和活性的影响，发现其分子作用靶点，同时，应用ob/ob小鼠模型，评价T11对II型糖尿病的治疗作用。通过本项目的实施，可初步阐明该类化合物促进葡萄糖转运的分子作用机理，为设计和优化更为安全、高效的新化合物提供理论基础和新思路。同时，也探讨其用于II糖尿病治疗的临床应用前景，有一定的实际应用价值。

结论摘要：

本项目研究苯并吡喃类化合物T11对脂肪和骨骼肌细胞葡萄糖转运的作用，同时评价其对2型糖尿病的治疗作用。结果显示，T11是PPARgamma/alpha双重激动剂，它对离体培养的L6骨骼肌细胞的葡萄糖摄取无明显的促进作用，但长时间（4天）作用后可明显增加3T3－L1脂肪细胞的葡萄糖摄取，并增加基础水平和胰岛素诱导的Akt蛋白的磷酸化，但对p38MAPK和AMPK蛋白的磷酸化无影响。整体水平上，T11长期作用后可明显增加ob/ob小鼠比目鱼肌的葡萄糖摄取，并明显增加骨骼肌中基础水平和胰岛素诱导后的Akt和p38MAPK蛋白的磷酸化，但对AMPK蛋白磷酸化无影响。T11可明显降低ob/ob小鼠的随机和空腹血糖，改善其口服糖耐量和胰岛素耐量，降低血清中甘油三酯、游离脂肪酸和胰岛素含量，并减少甘油三酯在骨骼肌中的积累。T11还可显著降低DIO小鼠空腹血糖，改善其糖耐量、胰岛素耐量和脂耐量，且T11对血脂的调节作用优于罗格列酮。提示，T11具有显著的糖尿病治疗作用，减少甘油三酯在骨骼肌的积累，增加胰岛素信号转导相关蛋白的活化，促进葡萄糖的摄取，增加胰岛素敏感性是其主要的作用机理。