中文摘要：

硫化氢（H2S）很有希望成为挽救肾缺血再灌注损伤(RIRI)治疗中用于辅助血液净化技术的新手段。然而，在推进H2S应用中，由于与RIRI中重要生命现象-细胞自噬的关系不明，导致其研发进程受到明显制约。其中，内质网应激－自噬通路途径因对细胞存亡转归起着枢纽性影响因而成为与H2S关系问题的关键。因此，我们在前期工作的基础上提出新设想H2S可能通过内质网应激介导的自噬保护信号发挥对RIRI的防治作用。计划首先在细胞分子水平研究H2S对肾小管上皮细胞的自噬形态学变化和分子生物学变化影响，探讨自噬通路与H2S保护RIRI之间的关系；继而通过体外干预，研究内质网应激调控自噬角度探讨H2S对RIRI的保护机制；最后从整体动物实验水平考证调节肾小管上皮细胞自噬水平对H2S抗RIRI治疗的影响。这将有助于揭示H2S对RIRI细胞保护作用中未为人知的重要一面，最终为推动H2S防治RIRI提供新的科学依据。

结论摘要：

硫化氢（H2S）很有希望在挽救肾缺血再灌注损伤(RIRI)治疗中用于辅助血液净化技术。然而，由于RIRI中重要生命现象-细胞自噬与H2S作用的关系不明，一定程度上阻碍了将H2S推向临床应用的研发进程。其中，内质网应激、自噬信号调节因对细胞存亡转归起着枢纽性影响成为研究H2S作用机制的重点。因此，我们在国家自然科学基金的资助下，探讨了H2S对RIRI的防治作用及分子新机制。首先，在细胞分子水平研究H2S对肾小管上皮细胞的自噬形态学变化和分子生物学变化影响，探讨自噬通路与H2S保护RIRI之间的关系；第二，通过体外干预，研究内质网应激调控自噬角度探讨H2S对RIRI的保护机制；最后从整体动物实验水平考证调节肾小管上皮细胞自噬水平对H2S抗RIRI治疗的影响。通过项目研究，阐明了急性缺血再灌注时肾损伤的组织病理学及生化学表现特征；研究了在急性肾缺血再灌注损伤过程中的肾小管细胞自噬、细胞内质网应激和细胞凋亡等重要病理生理机制的基本表现、变化趋势和相互关系；印证了外源性H2S对RIRI具有保护作用；关于H2S抗RIRI机制方面，本课题研究发现，H2S可通过刺激肾小管细胞IRE1表达，上调内质网应激通路中的促细胞生存信号，发挥肾脏保护作用。此外发现，可合理联用自噬抑制剂，通过削弱NaHS药物本身诱导的自噬抵抗信号，使NaHS肾保护作用得以加强。这乃对H2S治疗RIRI药理机制的新认识、新补充。实验数据对推动NaHS或更多H2S供体用于RIRI治疗的临床研究提供了重要的参考依据。发表相关论文3篇，其一论著作为2014年生物医学Key Scientific Article收录入美国Global Medical Discovery数据库；研究实施过程中先后参与培养研究生4人。