中文摘要：

自身免疫性肝炎（AIH）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变。研究显示当巨噬细胞（Mφ）清除凋亡细胞的功能不足时，后者释放胞内有害物质和自身抗原，诱发各种自身免疫疾病。Mφ因所处的微环境差异极化形成M1和M2型，其中M1促炎作用明显，而M2与凋亡细胞的清除密切相关。我们前期研究发现，AIH患者及动物模型肝内TH17细胞和IL-17显著升高，而IL-17具有明显的促炎症作用。我们有理由推测IL-17作为促发因素，诱导Mφ向M1极化，同时抑制M2对凋亡细胞的吞噬作用，从而诱发/加重自身免疫反应。本研究将探讨肝内特殊微环境对Mφ极化以及吞噬功能的影响，拟回答以下科学问题1.TH17细胞及IL-17对Mφ极化有何影响？2.巨噬细胞表型改变是否影响其对凋亡细胞的吞噬能力？3.巨噬细胞极化趋势改变而引起的吞噬功能障碍能否干预逆转？本课题的完成将有助于阐明天然免疫在AIH发病机制中的作用。

结论摘要：

近来研究发现巨噬细胞是一群异质性细胞。随着局部微环境的改变，其极化表型与功能不断发生改变，引起机体内稳态与炎症之间的转化。巨噬细胞极化为M2表型在肿瘤的进展、转移中发挥了重要作用。然而，尚缺乏巨噬细胞极化表型改变在自身免疫性肝病中作用的研究。我们的研究表明，自身免疫性肝病特别是原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者肝组织内IL-17和IL-23表达明显升高，且体外实验证实IL-17和IL-23均可促进巨噬细胞高表达M1型标记物以及M1相关炎症因子，并且是通过活化核受体NF-κB推动巨噬细胞由原先的M1/M2平衡状态向M1极化。提示Th17细胞相关细胞因子可能是引起巨噬细胞极化改变的关键细胞因子，由于巨噬细胞极化方向偏向M1，从而使得内稳定状态向炎症方向演变，最终导致了PBC的发生和发展。 PBC患者肝内存在着巨噬细胞极化改变，以汇管区尤为明显，且随着炎症程度的加重，M1极化愈明显。同时PBC患者肝内细胞因子的表达谱也随之改变，诱导M1进一步浸润极化，而M2的表型则相对不足。这些发现提示了Th17细胞活化以及相关的巨噬细胞极化改变可能与PBC肝内炎症发生发展有关，并可能成为治疗的潜在靶点。