中文摘要：

申请者前期采用全基因组关联（GWA）研究发现3个新基因ALDH7A1、UBR3、 PHACTR3增加骨质疏松性骨折（OF）的风险，同时，两项国际最新GWA研究发现5个重要基因LRP5、OPG、RANK、LRP4和ZBTB40与白人OF关联。为了进一步验证申请者前期鉴定的3个新基因和在较大的样本中检测5个与白人OF关联的基因与中国人群OF的关联关系，本研究拟在600个髋部骨折样本和600个健康对照样本中，对8个候选基因进行SNP分型，然后采用关联分析检测候选基因与髋部OF的关联关系，同时采用广义多因子降维法（GMDR）分析这8个基因之间的相互作用对OF风险的影响。本研究的完成在理论上可确定这些候选基因与中国人群OF的关系，为下一步开展候选基因的功能研究提供依据；有助于更全面地阐明OF的分子遗传机理。研究结果有望为临床预防和治疗指明新的方向。

结论摘要：

本项目基于申请者前期采用全基因组关联(GWA)研究发现的3个与骨质疏松性骨折关联新基因ALDH7A1、UBR3、PHACTR3和两项国际最新GWA研究发现5个重要骨质疏松性骨折候选基因LRP5、OPG、RANK、LRP4 和ZBTB40，在600个髋部骨折样本和600个健康对照样本中对这8个候选基因进行SNP分型，然后采用关联分析检测候选基因与髋部OF的关联关系, 成功验证了ALDH7A1基因的rs13182402与骨折存在关联关系(P = 0.011)，风险等位基因G的优势比OR值为1.66，即携带风险等位基因 G 的个体发生骨折的风险是未携带等位基因 G 的个体的 1.66 倍。由于没有检测到其他基因与骨折的关联信号，本研究继续探讨8个候选基因是否与骨密度存在关联关系。对1620个正常中国人样本进行基因分型，并利用Tulane University提供的2286个美国高加索人群数据，检测这8个候选基因与骨密度的关联关系，发现ZBTB40、PHACTR3和LRP5基因内多个SNPs与腰椎和髋部骨密度存在关联。本项目可靠地确定了ALDH7A1、ZBTB40、PHACTR3和LRP5四个基因在中国人群骨质疏松发病机理中的重要作用，而其他四个基因UBR3、OPG、RANK、LRP4在骨质疏松发病机理中的作用还有待进一步研究。本研究的研究结果为下一步开展候选基因的功能研究提供依据；为临床预防和治疗指明新的方向。