中文摘要：

单碱基多态性是人类多种重大疾病最根本的起因，对其的识别和传感是化学生物学、药理学以及临床医学研究的核心课题。本项目拟根据核苷酸中碱基配对原则，引入碱基类似物作为特异性识别位点，通过合理衍生具有高灵敏度荧光成像和高分辨率磁共振成像单元，构思和设计识别和标示过程所需要的信号响应方式，科学地衍生和优化识别位点和多功能信号单元，通过多层次多方位实现失配碱基多模式成像，显示某疾病特殊丰富的影像表位，为进一步阐明遗传信息储存复制的本质以及重大疾病的预防和早期诊断提供更多有价值的信息。

结论摘要：

设计和组装具有荧光和磁共振双重响应的多模式分子探针是目前研究的热点也是难点。本项目将临床诊断中常用的造影剂DO3A-Gd，通过巧妙的分子组装，与具有高灵敏度的荧光成像单元及特异性识别位点合理匹配，设计并合成了一系列分子探针。1、开发了基于萘酰亚胺的汞离子多模式成像分子探针Nap-Hg-DO3A-Gd。该探针在实现汞离子的“off-on”荧光检测同时，其弛豫率从9.45 Mm-1s-1 增加到了24.6 Mm-1s-1。磁共振驰豫成像可以清楚地看到加入汞离子后亮度发生了很明显的变化。该化合物目前已成功应用于小白鼠体内的磁共振成像研究。2、开发了集萘酰亚胺、钆多羧酸配合物以及DPA三部分于一体的双功能成像分子探针Nap-DO3A-Gd。该探针与铜离子结合后会发生明显地荧光猝灭，并且与铜离子结合后由于其空间结构的变化导致与钆配位的水分子数目发生了改变，探针的驰豫速率增加了42%，因此可同时实现对铜离子的高选择性的荧光成像检测以及磁共振成像检测。该探针已被成功应用于活细胞和斑马鱼内铜离子的荧光成像检测。3、开发了集2-胺基-1,8-萘啶作为特异性识别位点的罗丹明荧光探针RBS。该探针能够通过多氢键实现核苷酸变色和荧光响应的多重响应。通过氢谱证实探针RBS对胞苷-5-二磷酸水合物（CDP）的多氢键作用打开了罗丹明的五元环，实现了荧光响应。质谱证明该探针和CDP的结合是11配位的。该探针成功地实现了在活体细胞内CDP与ATP的检测，具有广泛的应用前景。4、通过引入对鸟苷酸有特异性识别的萘啶部分，设计并合成了一个可实现生物体探测的磁共振响应探针Gd-ANAMD。该探针萘啶部分与鸟苷酸强氢键作用，使得该探针原来与钆配位的萘啶氮原子被鸟苷酸上的磷酸根取代，实现了对鸟苷酸的特异性磁共振响应，并成功应用于小鼠内的磁共振成像。氢谱已证实该探针对鸟苷酸的选择性是缘于鸟嘌呤与萘啶的氢键的形成。其类似物Eu-ANAMD和Tb-ANAMD对鸟嘌呤核苷酸实现了较好的荧光响应和良好的选择性。这种集高灵敏度的荧光检测与高分辨率的磁共振成像检测于一体的探针分子，在临床诊断和生物医学研究中可避免由于荧光成像的低穿透力和磁共振成像的低灵敏性带来的局限，根据具体的检测要求使用不同的检测手段，为新一代探针发展开创了先河。