中文摘要：

本基金项目专门涉及生物分子的构象自由能计算研究。我们主要做了三方面的工作。首先，我们利用优化路径的思想，通过附加合理的约束势函数，并采用高效优化算法，在不同关键构象之间建立平滑路径，继而进行基于路径方式的自由能计算，包括自由能微扰和热力学积分。该方法有效避免了原子坐标的重叠现象，提高了自由能计算的可行性。其次我们使用该方法，建立平滑的转换路径，并辅之以合理的约束策略，成功计算了Trpzip2发卡的不同稳定态之间的自由能差，揭示其天然结构确实为自由能最小态的结论。最后，我们将这种方法应用到钙调蛋白上，通过引入钙离子结合前后的蛋白稳定构象，计算其结构中四个EF-hand结构域的钙离子结合自由能，我们得到了和实验结果一致的亲和性顺序，且计算结果符合在独立状态下，该蛋白N端结构域比C端结构域具有更强的钙离子亲和性的实验事实。总而言之，在本项目中，我们改进了基于优化路径的自由能计算方法，开拓了其应用领域，同时改善了计算过程中的收敛性问题，使之成为自由能计算的有效手段。