中文摘要：

该项目主要研究大鼠肾炎早期肾脏系膜细胞及人肾脏系膜细胞(MsC)表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的过程中醛糖还原酶抑制剂的作用及其作用机制。在大鼠肾炎早期肾脏系膜细胞和人肾脏细末细胞中均证实外源性TNFα因子可通过上调iNOS基因的转录从而上调其表达，并表现出一定的时间依赖性，在此过程中醛糖还原酶的表达没有受到显著的影响。醛糖还原酶抑制剂预处理可以明显抑制TNFα促进大鼠和人肾脏MsC表达iNOS。分别对此过程中iNOS进行转录水平和蛋白水平上的检测，发现醛糖还原酶抑制剂是从抑制iNOS转录开始抑制其表达的。 本研究进一步证实大鼠MsC中TNFα也可活化转录因子NFκB，而且醛糖还原酶抑制剂正是通过抑制转录因子NFκB的活性而影响其下游iNOS基因的转录的，且此抑制作用是从NFκB上游开始的。TNFα作用引起PI3K信号通路被活化，而醛糖还原酶抑制剂对此活化有抑制作用，而其他信号通路并不参与TNFα上调iNOS的过程。研究工作证明了在TNFα促进大鼠MsC表达iNOS的过程中，醛糖还原酶抑制剂是通过抑制PI3K-IKK-IκB-NFκB通路从而抑制iNOS表达的。