中文摘要：

化疗药会导致严重的神经病理性痛，以往对化疗性痛的研究主要集中在外周神经的变性及其线粒体衰竭等。然而本课题组前期研究表明在长春新碱致化疗性痛大鼠模型，脊髓中枢胶质细胞显著激活，白介素、肿瘤坏死因子等细胞因子表达上调，且鞘内给予胶质细胞抑制剂具有明显的镇痛作用。本研究将以长春新碱，紫杉醇或者顺铂所致大鼠痛模型为工具，以脊髓背角为靶点，采用多种实验方法开展以下工作①观察脊髓胶质细胞的时空活化状态以及与化疗性痛的相关性；②利用胶质细胞抑制剂，RNA干涉，细胞毒性剔除等方法观察镇痛作用；以上方法与吗啡等传统镇痛药相结合观察协同镇痛效应；③寻找脊髓胶质细胞激活的特异性致病因子以及胶质细胞激活导致神经元敏化的下游具体分子机理。力争通过以上研究为化疗性痛的预防和治疗提供新的理论依据，对胶质细胞为靶点的镇痛新药的研发和临床运用产生重要的实际意义。

结论摘要：

化疗药会导致严重的神经病理性痛，化疗性痛严重影响患者的生活质量，阐明其发病机制和研发新型特效的镇痛药物迫在眉睫。以往对化疗性痛的研究主要集中在外周神经的变性及其线粒体衰竭等。然而本课题组前期研究表明在长春新碱致化疗性痛大鼠模型，脊髓中枢胶质细胞显著激活，白介素、肿瘤坏死因子等细胞因子表达上调，且鞘内给予胶质细胞抑制剂具有明显的镇痛作用。本研究以长春新碱，紫杉醇或者顺铂所致大鼠痛模型为工具，以脊髓背角为靶点，采用多种实验方法开展了以下工作①观察了脊髓胶质细胞的时空活化状态以及与化疗性痛的相关性；在化疗痛大鼠模型，脊髓背角星形胶质细胞显著激活，GFAP的表达与痛觉阈值的高低呈显著的负相关，氧化应激抑制剂能够抑制胶质细胞的激活，化疗组脊髓背角小胶质细胞没有任何变化。②利用胶质细胞抑制剂，RNA干涉，细胞毒性剔除等方法观察到对化疗性痛具有镇痛作用；以上方法与吗啡等传统镇痛药相结合能起到协同镇痛效应；星形胶质细胞特异性抑制剂为LAA，小胶质细胞特异性抑制剂为Minocycline，LAA能够有效抑制痛觉过敏，而Minocycline不产生任何镇痛作用。LAA对化疗性痛觉过敏剂量依赖性产生镇痛作用。细胞外单电位电生理检测显示，星形胶质细胞的激活导致了脊髓背角神经元的中枢敏化。③寻找到脊髓胶质细胞激活的特异性致病因子以及胶质细胞激活导致神经元敏化的下游具体分子机理。我们发现脊髓背角星形胶质细胞激活后主要通过分泌白介素-1β产生致痛作用，过多生成的IL-1β作用于神经元促进了NMDA受体NR1亚单位的磷酸化，最终导致了痛觉过敏。通过以上研究为化疗性痛的预防和治疗提供了新的理论依据，对胶质细胞为靶点的镇痛新药的研发和临床运用产生了重要的实际意义。